瘦素受体敲除引起大鼠脑组织小胶质细胞活化及神经炎症

瘦素受体缺乏症（Leptin receptordeficiency）是一种常染色体隐性内分泌疾病，可引起早发性严重肥胖，食欲亢进和垂体激素缺乏，常与II型糖尿病有关。目前已经开发出有效的药物治疗方法，如MC4R激动剂类药物可有效促进瘦素受体缺乏症患者的持续减肥，但瘦素受体缺乏症的诊断与识别是具有挑战性的，并且患病率也是未知的。

瘦素受体( leptin receptor，LEPR )是瘦素( leptin)的功能性受体，Leptin /LEPR 轴能激活JAK2-STAT3、PI3K 和AMPK 等信号转导通路，从而发挥抑制食欲、促进能量消耗，减少脂肪含量调节体重的功能。中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心的基因工程技术课题组前期已制作出瘦素受体敲除大鼠，相关成果发表在Scientific reports杂志。近期，在瘦素受体敲除大鼠神经系统相关研究中取得了新进展。

课题组发现LEPR敲除大鼠对LPS刺激引起的全身炎症反应敏感性大幅增高（图1）；LEPR敲除后小胶质细胞中形态发生改变（图2），炎性因子如IL-1β，iNOS, IL-6和TNF-α的mRNA表达均有不同程度的升高（图3）；进一步发现LEPR敲除后小胶质细胞吞噬Dextran和Aβ的能力也在增强（图4）；最后PI3K/AKT通路在LEPR^-/-的大鼠脑组织蛋白中磷酸化明显增强（图5），提示LEPR敲除导致PI3K/AKT失去负调控，可能是导致小胶质细胞激活的机制之一。

图1 LEPR敲除大鼠对LPS刺激的不耐受

图2 LEPR敲除后小胶质细胞形态结构的变化

图3 LEPR敲除大鼠小胶质细胞炎性因子分泌增加

图4LEPR敲除大鼠的小胶质细胞吞噬能力增强

图5 PI3K/AKT信号通路可能参与小胶质细胞促炎促吞噬过程

该研究揭示了LEPR的缺失引起小胶质细胞活化并一定程度上阐述了其分子机制，进一步补充了LEPR在脑中的生物学作用，即Leptin/LEPR轴可能通过小胶质细胞调节神经炎症，并在中枢神经系统里面发挥着某种保护性作用。

参考文章

丁登峰, 高翔, 张旭, 刘旭, 孙彩显, 张丽, 张连峰. 瘦素受体敲除引起大鼠脑组织小胶质细胞活化[J]. 中国比较医学杂志,2021, 31(5):7~14.