心肌病是一组累及心肌组织，表现为心肌结构和功能异常的疾病。其中扩张型心肌病是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一，5年生存率不及50％。肥厚型心肌病 (Hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种重要的致残、致死性心血管疾病，是导致青年人猝死的主要原因，约占青年人猝死的50％，我国HCM患者超过200万，目前仍有超过30%患者致病基因不明，许多HCM患者最终会恶化为心力衰竭。
中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心的基因工程技术课题组，一直致力于利用基因工程修饰技术进行心肌病动物模型的创制及相关致病基因功能研究。近期，在DNA甲基化酶基因功能相关研究中取得新进展，研究成果发表在Laboratory Investigation 杂志。
Dnmt1（DNA methyltransferase 1，DNA甲基转移酶1），是DNA甲基化转移酶家族成员。DNA甲基化是表观遗传学重要组成内容之一，而多种心血管疾病的发生发展已被证实与DNA甲基化过程密切相关，通过表观遗传机制的深入研究是我们进行心血管疾病临床防治的重要途径之一。
课题组前期发现随年龄增加野生型大鼠心肌组织中Dnmt1表达迅速下调，而在多种心肌病动物模型心肌组织中，其表达异常增高，提示该基因可能参与心肌病病理进程的调控。
课题组利用CRISPR-Cas9技术，建立了心肌组织特异性Dnmt1敲除大鼠模型，发现Dnmt1缺失可以显著抵抗由阿霉素药物诱导的大鼠生存率降低、心脏扩张及功能下降、心肌断裂溶解、线粒体肿胀空化以及心肌纤维化等扩张型心肌病病理表型。
进一步进行转录组及甲基化水平分析，显示Dnmt1缺失可抑制阿霉素诱导的病理刺激下心肌组织内基因表达重塑，Dnmt1缺失可激活心肌保护和抗凋亡相关信号通路，且Dnmt1缺失在转录组水平对基因的表达重塑调节，与基因的甲基化状态密切相关。
该研究揭示了Dnmt1参与心肌病病理进程的作用及分子机制，在心脏发育及心肌病病理进程中，进一步明确了Dnmt1的生物学作用，最终为心血管疾病，特别是心肌病及心衰等的防治，提供可能的理论依据和线索。
图1.生理和病理情况下Dnmt1于心肌组织内表达特点
图2. 心肌组织特异性Dnmt1敲除大鼠的建立及鉴定
图3. 在病理刺激下Dnmt1缺失对心肌转录组的影响
参考文献
Wu TT, Ma YW, Zhang X, Dong W, Gao S, Wang JZ, Zhang LF, Lu D. Myocardial tissue-specific Dnmt1 knockout in rats protects against pathological injury induced by Adriamycin. Lab Invest. 2020 Jul;100(7):974-985. doi: 10.1038/s41374-020-0402-y.）
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