人类疾病动物模型资源动态 （2023年第1期，总第5期）

国家人类疾病动物模型资源库介绍

国家人类疾病动物模型资源库（以下简称资源库）依托单位是中国医学科学院医学实验动物研究所。资源库以人类疾病动物模型资源创制、引进、收集、保种、供应和动物实验技术服务为特色，面向世界科技前沿、面向国家重大需求、面向人民生命健康，提供强有力的支撑保障。

资源库现有人类疾病动物模型的资源包括疾病特定物种资源、基因工程动物、遗传多样性动物、无菌动物资源、PDX资源和数据资源共六类，共1018种，其中活体保种的为456种，冷冻备份资源687种、1120个line。有16种活体保种的特定人类疾病模式动物资源，包括雪貂、土拨鼠、猕猴、食蟹猴、狨猴、绿猴、布氏田鼠、毛丝鼠、巴马小型猪、树鼩等，拥有国家最多的疾病特色物种资源。

资源库依托自身条件，可以对外提供遗传工程动物模型研制、动物手术模型研制、感染性疾病模型试验、药物和疫苗安全性评价、小动物影像学分析、动物行为学分析、实验动物微生物和环境检测、实验动物病理检测、大小鼠动物模型辅助生殖和冷冻保种等服务。

   

人类疾病动物模型资源动态（2023年第1期）

 

一、动物模型相关文献荟萃分析

1. Pubmed收录的动物模型文献

以“animal model”为关键词，在Pubmed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）进行检索，2022年共发表34139篇文献，主要分布在影响因子（IF）3-5、5-10分期刊（图1）。我们使用SCI文献追踪在线共计MedReading（https://www.medreading.cn/）分析了2022年发表的动物模型文献。文献内容主要集中在新冠肺炎、炎症、阿尔茨海默病、神经性炎症、细胞凋亡、中风、肥胖和氧化应急等研究方向（图2）。

 

从文献发表期刊分布来看，动物模型相关文献主要发表在Scientific Reports、International Journal Of Molecular Sciences、Plos One、Computational Intelligence And Neuroscience、Biomed Research International、Plos Computational Biology、Frontiers In Immunology、Frontiers In Pharmacology、Antimicrobial Agents And Chemotherapy、Behavioural Brain Research、Animals、Frontiers In Oncology、Molecules、Neurobiology Of Disease、Nature Communications等杂志上（图3）。

图3 “animal model”文献发表期刊分布图

从文献发表机构分布来看，动物模型相关文献主要由美国加州大学、中国科学院、复旦大学、四川大学、首都医科大学、中南大学、美国哈佛医学院等机构完成（图4）。

图4 “animal model”文献发表机构分布图

从文献发表国家分布来看，动物模型相关文献主要由中国、美国、英国、德国、日本、印度、加拿大、意大利、法国和澳大利亚等国家完成（图5）。文献作者主要由中国科学家作为第一作者，发文量最高的作者2022年度发文量高达24篇（图6）。

图5 “animal model”文献发表国家分布图

图6 “animal model”文献发表作者分布图

2. 万方数据库收录的动物模型文献

以“动物模型”为关键词，在万方数据库（https://www.wanfangdata.com.cn/index.html?index=true）进行检索，2022年共发表4858篇期刊论文。使用万方数据库提供的文献检索结果分析工具，对2022年“动物模型”相关中文文献的关键词、作者、机构、学科等分析，结果见图7-11。

就文献发表关键词分布情况而言，相关的关键词包括动物模型、大鼠、小鼠、网络药理学、 氧化应激、动物实验等（图7）。

图7万方数据库中“动物模型”相关中文文献的关键词分布情况

就文献发表作者分布情况而言，发表动物模型相关文献最高的学者包括王雅春、苗明三等（图8）。

图8 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的作者分布情况

就文献发表单位分布情况而言，发表动物模型相关文献最多的单位包括吉林大学、中医药大学第一附属医院、湖南中医药大学、中国农业大学等（图9）。

图9 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的单位分布情况

就文献发表学科分布情况而言，发表动物模型相关文献最多的学科包括医药卫生、农业科学、生物科学、工业技术等（图10）。

图10 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的学科分布情况

就文献发表杂志分布情况而言，发表动物模型相关文献最多的杂志包括中国组织工程研究、中国实验动物学报、中国比较医学杂志、动物模型与实验医学等（图11）。

图11 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的学科分布情况

二、2022.9-2022.12 PubMed数据库收录的动物模型相关文献

（一）研究进展

1. 双基因敲除小鼠失禁病因研究

压力性尿失禁在儿童和成人中都是值得关注的问题。双突变GLI家族锌指Gli2;Gli3+/-Δ699/+压力性尿失禁的小鼠模型是一种可靠模型，不需要手术操作即可产生尿失禁，且可以存活到成年期。我们使用CD-1小鼠（7-9周）来研究膀胱和尿道组织学。野生Gli2雌性3只，野生Gli2雄性2只，Gli24只;Gli3+/-+/-+/-Δ699/+雌性和 4 Gli2;Gli3+/-Δ699/+雄性。野生Gli2小鼠作为对照组，Gli2;Gli3+/-+/-Δ699/+小鼠作为试验组。此外，八只16.5天小鼠（野生Gli2 雌性、野生Gli2雄性、双敲除（DKO）Gli2各2只;Gli3+/-+/-+/-Δ699/+雌性和Gli2;Gli3+/-Δ699/+雄性）用于评估脊髓组织学。使用墨水注射法研究膀胱和尿道外观。对平滑肌肌动蛋白和细胞角蛋白进行免疫组织化学检查。大体和组织学表现证实了先前报道的尿道膀胱扩大和平滑肌发育不全，免疫组化显示上皮增生和平滑肌发育不全。膀胱颈和尿道的组织学变化与先前报道一致。虽然之前的报告只描述了雌性小鼠的结果，但我们证实雄性也存在，这可能是导致压力性尿失禁的附加因素。

参考文献：Yadav P, Farhat WA, Hijaz A, et al. A study on etiology of incontinence in double knockout mouse model [published online ahead of print, 2022 Oct 5]. J Pediatr Urol. 2022;S1477-5131(22)00399-0. doi:10.1016/j.jpurol.2022.10.002

2. 小鼠模型在毛发研究中的进展

基于动物和人类皮肤之间的相似性，不同动物模型已被用于毛发再生研究。毛囊 (HF) 生物学的研究主要使用自发或基因工程突变小鼠模型进行。这些研究对于发现人类头发周期和脱发基因至关重要。研究人员越来越意识到小鼠和人类 HF存在明显结构和细胞特征。这里我们概述了主流小鼠模型在人类脱发研究中的局限性，和使用人类细胞生物工程模型和人工智能建模方案。

参考文献：Castro AR, Portinha C, Logarinho E. The Emergent Power of Human Cellular vs Mouse Models in Translational Hair Research. Stem Cells Transl Med. 2022;11(10):1021-1028. doi:10.1093/stcltm/szac059

3. 猴痘病毒制剂对静脉注射食蟹猴模型的影响

二十多年来，研究人员一直在努力改进天花疫苗并研究治疗方法，确保预防天花或类似天花的疾病。2022年猴痘的大流行提醒我们，这些研究应该持续进行。推进此类研究涉及主要使用替代病毒（如猴痘病毒）的动物模型。猕猴静脉注射产生的猴痘模型在临床上类似于暴发性猴痘或天花的病变期。模型的两个缺点是病毒给药非自然途径，以及无法达到诱发严重疾病所需的高剂量。在这里，我们纯化了猴痘病毒，通过去除接种物中的细胞和病毒污染物来降低攻击剂量。我们发现，使用未纯化的材料进行静脉暴露是有好处的。

参考文献：Mucker EM, Shamblin JD, Raymond JL, Twenhafel NA, Garry RF, Hensley LE. Effect of Monkeypox Virus Preparation on the Lethality of the Intravenous Cynomolgus Macaque Model. Viruses. 2022 Aug 9;14(8):1741.

4. 猴痘病毒模型的非线性动力学

在这项工作中，我们研究了一个分数阶模型，用于模拟猴痘病毒在人类和啮齿中的传播。使用模型的分数形式可以更好地了解病毒的动态和传播，有助于提供新的控制措施。模型设计为八个互斥的隔间和微分方程的非线性系统的形式。找到当前流行病再生数。此外，还研究了模型的平衡点并进行稳定性分析。分数模型研究了模型中关键参数的影响以及控制猴痘流行的方法。为确保模型准确模拟非线性，我们采用一种有效的技术求解模型，结果揭示了模型的动态行为。当对本模型考虑记忆影响时，通过Caputo分数阶导数，会影响求解轨迹达到稳态平衡的速度和时间。

参考文献：El-Mesady A, Elsonbaty A, Adel W. On nonlinear dynamics of a fractional order monkeypox virus model. Chaos Solitons Fractals. 2022 Nov;164:112716.

5. 单细胞转录组学揭示食蟹猴哮喘模型的气道重塑和炎症反应

猴模型在遗传、解剖学和生理学特征方面与人类相似，对于了解疾病机制和评估治疗效果非常重要。我们建立了一个猪蛔虫抗原诱导食蟹猴哮喘模型，通过单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 分析气道炎症和肺部重塑。通过肺功能测试和组织学表征证明哮喘模型导致气道反应和重塑。scRNA-seq 结果显示基质细胞、上皮细胞和间充质细胞 (MC) 的数量增加。肺部内皮细胞 (ECs)、成纤维细胞 (Fibs) 和平滑肌细胞 (SMCs) 数量增加，与细胞功能相关的基因表达上调，促进了ECs和Fibs中细胞迁移和血管生成，VEGF驱动细胞增殖、凋亡和SMC中补体激活。我们发现了一种介导哮喘肺部I型炎症的新型Fib亚型。此外，哮喘肺中的MCs可以调节气道重塑和免疫反应，基因表达升高促进细胞迁移、增殖、血管生成和先天免疫反应。不仅肺部上皮细胞数量发生变化，其基因表达也发生显着改变，IL-17信号通路富集，大多数亚型发生细胞凋亡。此外，泛素过程和DNA修复在纤毛上皮细胞中更为普遍。基质细胞、MC和巨噬细胞之间的复杂网络促进哮喘和气道重塑。

参考文献：Wang Y, Dong X, Pan C, et al. Single-cell transcriptomic characterization reveals the landscape of airway remodeling and inflammation in a cynomolgus monkey model of asthma. Front Immunol. 2022;13:1040442.

6. 小胶质细胞自噬促进中枢神经系统脱髓鞘再生

使用两点式溶血卵磷脂(LPC)注射的脱髓鞘小鼠模型，发现在严重脱髓鞘时，小胶质细胞自噬-溶酶体通路过度激活，导致脂滴积聚和功能失调的促炎小胶质细胞状态，最终导致髓鞘碎片清除失败和空间学习障碍。遗传方法和药理学调节相关数据表明，通过小胶质细胞Atg5缺陷小鼠或脑内BAF A1给药，对小胶质细胞的过度自噬-溶酶体激活进行分阶段抑制，可以更好的降解髓磷脂碎片，并对脱髓鞘产生保护作用。体外联合多组学结果进一步表明，增强的脂质代谢，特别是亚油酸途径的激活，是这种保护作用的基础。在体内和体外实验中通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)途径，补充共轭亚油酸(CLA)可以模拟这些作用，其中包括减轻炎症和恢复小胶质细胞的促再生特性，最终导致脱髓鞘损伤的更好恢复和空间学习功能的改善。总之，该研究证实了靶向小胶质细胞自噬-溶酶体过度激活的药物抑制或补充CLA可能是脱髓鞘疾病的潜在治疗策略。

参考文献：Zhou LQ, Dong MH, Hu ZW, et al. Staged suppression of microglial autophagy facilitates regeneration in CNS demyelination by enhancing the production of linoleic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(1):e2209990120. doi:10.1073/pnas.2209990120.

7. 猴痘感染猴与人类转录组比较研究

猴痘病毒（MPV）是一种类似天花的病毒，属于痘病毒科正痘病毒属。有几种动物被证实是 MPV 的天然宿主。最近报告猴痘疫情在非流行国家再次爆发，引发了将会全球爆发的担忧。由于动物与人类传播的潜在机制仍然未知，因此在疾病进展过程中基因特征和表达差异挖掘越来越重要。这项研究中，两个MPV感染体外模型，选择HeLa细胞和恒河猴肾上皮 (MK2) 细胞以识别基因表达谱的变化，以及在疾病进展过程中受到影响的基因和通路。使用GO、KEGG和MetaCore 分析，我们发现与白介素 (IL)、G蛋白偶联受体 (GPCR)、热休克蛋白 (HSP) 相关的基因表达升高、Toll样受体 (TLR) 和代谢相关途径在感染猴痘的MK2和HeLa细胞系的疾病进展中起主要作用。我们的分析结果还表明，CD40、纤溶酶和组胺簇是猴痘感染MK2细胞系模型中的主要调节因子，而干扰素 (IFN)、巨噬细胞和中性粒细胞相关的信号通路在猴痘感染的HeLa细胞系模型中占主导地位。除了传统的猴痘调节信号通路，如NF-κ B、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 和肿瘤坏死因子 (TNFs)，我们还鉴定了显着表达的基因，这些基因在猴痘感染进展过程中起关键作用，包括CXCL1、TNFAIP3、BIRC3、IL6、CCL2、ZC3H12A、IL11、CSF2、LIF、PTX3、IER3、EGR1、ADORA2A和DUOX1，以及几个表观遗传调节因子，如组蛋白簇家族基因成员、HIST1H3D, HIST1H2BJ等。这些发现有助于与病理生理学相关的潜在机制，为猴痘的传播方式、感染后后遗症和疫苗开发提供借鉴。

参考文献：Xuan DTM, Yeh IJ, Wu CC, et al. Comparison of Transcriptomic Signatures between Monkeypox-Infected Monkey and Human Cell Lines. J Immunol Res. 2022;2022:3883822. Published 2022 Sep 1. doi:10.1155/2022/3883822

8. 幼年大鼠与成年大鼠蔗糖诱导长期记忆功能损伤研究

青年时期过量摄入蔗糖会在成年后产生恐惧记忆和类似焦虑行为。这里我们通过研究对象识别记忆（NOR）中的早期蔗糖消耗来评估高认知功能是否会受到影响。雄性Sprague-Dawley大鼠在幼年期或成年期无限制摄入蔗糖25天后进行短期、长期和巩固NOR测试。在T1阶段，所有大鼠用相等的时间探索两个物体。当动物在2、24小时或7天后暴露于T1中呈现的物体和新物体时，与其他组相比，暴露于蔗糖的幼年组无法区分熟悉物体和新物体。接触蔗糖的动物出现高甘油三酯血症和葡萄糖不耐受，幼年动物表现出空腹血糖升高，葡萄糖不耐受持续时间更长。此外，蔗糖降低了青年期海马前BDNF的表达，在成人中增加，蔗糖也增加了成人RAGE的表达。NOR探查率与基础血糖呈负相关，与前BDNF呈正相关。总之，这些数据表明，蔗糖诱导的葡萄糖代谢改变可导致proBDNF的长期下降和识别记忆受损。

参考文献：Coirini H, Rey M, Gonzalez Deniselle MC, Kruse MS. Long-Term Memory Function Impairments following Sucrose Exposure in Juvenile versus Adult Rats. Biomedicines. 2022;10(11):2723. Published 2022 Oct 27. doi:10.3390/biomedicines10112723

9. 脊髓损伤大鼠的骨缺损伤与炎症反应

脊髓损伤（SCI）会导致严重的骨缺损，增加骨折和骨折后并发症的风险。对骨骼健康的影响也可能增加。SCI的平均年龄已经增加，且年龄对骨骼有负面影响。然而到目前为止年龄和年龄相关炎症对SCI骨骼健康的影响基本未知。为了解决这一问题，我们将患有中度胸部挫伤的年轻（3个月）和中年（9个月）雄性和雌性大鼠的骨参数与年龄和性别对照进行了比较。在损伤后的亚慢性（30天）和慢性（180天）时间点评估骨骼参数、运动功能和血清细胞因子水平。我们假设SCI会导致所有SCI组在损伤后立即出现骨急剧损失，而炎症会导致中年大鼠的骨损失更大。年轻大鼠可能会慢性阶段重建骨骼，而中年大鼠则不会。损伤后早期，雄性和年轻雌性SCI大鼠的小梁骨体积显著减少。与我们的假设相反，年轻SCI大鼠的小梁骨体积损失更大，而中年雌性大鼠的大梁骨体积没有影响。年轻雄性SCI大鼠的骨形成率较低，年轻和中年雌性SCI大鼠在SCI亚慢性期（而非慢性期）的骨形成均较低。在中年大鼠中，SCI诱导了更高的破骨细胞表面，在中年女性中持续到SCI慢性期。年龄和SCI引起的炎症增加似乎都与骨丢失无关。事实上，SCI对雄性大鼠的骨骼有更显著和持久的影响，而衰老和SCI只会升高雌性大鼠的血清细胞因子。

参考文献：Metzger CE, Rau J, Stefanov A, Joseph RM, Allaway HCM, Allen MR, Hook MA. Inflammaging and Bone Loss in a Rat Model of Spinal Cord Injury. J Neurotrauma. 2022 Oct 31. doi: 10.1089/neu.2022.0342.

10. 大鼠呼吸肌肉相关的超声分析

评估超声技术在大鼠呼吸相关肌肉分析中的有效性。通过超声测量呼吸参数，包括隔膜呼气末厚度、平均腹直肌 (RA) 厚度和RA面积，并与组织学结果进行比较。Spearman和Logistic回归分析用于检测超声与组织学检查之间相关性，Student's t检验用于比较超声结果与组织学检查数据之间的差异。结果显示，右侧RA的呼气末横膈膜厚度、RA平均厚度、RA面积与超声检测下的组织学值无显着差异（p> 0.05），超声和组织学值之间存在显着正相关（p< 0.05); 此外，潮气量与RA总面积呈显着正相关，浅快速呼吸指数（RSBI）与RA总面积呈显着负相关，平均横膈膜TF与潮气量呈显着正相关。总之，超声成像具有高度的准确性和可重复性，可用于评估大鼠膈肌和RA的结构和功能。

参考文献：Zhan S, Zheng B, Li M, Xu L, Chen C, Huang P. Ultrasound Analysis of Respiration-Related Muscles in Rats. Front Genet. 2022 Oct 28;13:900168. doi: 10.3389/fgene.2022.900168.

11. 感染Delta和Omicron株后COVAXIN®对仓鼠的保护效果

自然感染或接种新冠疫苗后获得的免疫力会随着时间的推移而减弱。这里我们比较了COVAXIN®在2次和3次免疫后对Delta突变株的保护效果，并在叙利亚仓鼠模型中研究了COVAXIN®对Omicron的功效。在2剂和3剂免疫组中对同源疫苗株的中和抗体反应相当，但在Delta突变株攻击后的3剂免疫组中观察到肺部疾病严重程度显着降低。使用Omicron突变株即 BA.1.1 和 BA.2 的攻毒研究中，在免疫组中观察到较低的病毒载量和病变。

参考文献：Yadav PD, Mohandas S, Shete A, Sapkal G, Deshpande G, Kumar A, Wakchaure K, Dighe H, Jain R, Ganneru B, Yemul J, Gawande P, Vadrevu KM, Abraham P. Protective efficacy of COVAXIN® against Delta and Omicron variants in hamster model. iScience. 2022 Oct 21;25(10):105178.

12. mRNA 编码抗体吸入制剂保护仓鼠免受SARS-CoV-2感染

虽然已经批准了多种中和抗体来治疗 COVID-19，但在低收入和中等收入国家，全身给药、大剂量和高成本限制了它们的广泛使用。为了更有效地使用这些抗体，研制了一种在肺中表达mRNA编码的膜锚定中和抗体的可吸入制剂，以减轻SARS-CoV-2感染。首先，mRNA编码、膜锚定的能力证明了抗体可在体外预防感染。这些基于雾化器递送的中和抗体有效减轻了仓鼠模型中的疾病。这些结果支持使用基于雾化器的中和抗体作为减轻呼吸道病毒感染的新制剂。

参考文献：Vanover D, Zurla C, Peck HE, Orr-Burks N, Joo JY, Murray J, Holladay N, Hobbs RA, Jung Y, Chaves LCS, Rotolo L, Lifland AW, Olivier AK, Li D, Saunders KO, Sempowski GD, Crowe JE Jr, Haynes BF, Lafontaine ER, Hogan RJ, Santangelo PJ. Nebulized mRNA-Encoded Antibodies Protect Hamsters from SARS-CoV-2 Infection. Adv Sci (Weinh). 2022 Dec;9(34):e2202771.

13. 肌肉细胞分泌的细胞外囊泡可改善糖尿病小鼠延迟骨修复

骨骼肌分泌的体液因子可以调节骨代谢。细胞外囊泡 (EVs) 在生理和病理生理过程中发挥重要作用，但骨骼肌分泌的EVs在骨修复中的作用仍不清楚。本研究中，我们研究了局部肌肉细胞衍生的EV对对照和糖尿病雌性小鼠骨修复的影响。通过超速离心从小鼠肌肉C2C12细胞培养基中分离出肌肉细胞衍生的EVs(Myo-EVs)，然后将Myo-EVs和明胶水凝胶片移植到股骨缺损部位。Myo-EV的局部给药显着改善了手术后9天小鼠糖尿病引起的延迟骨修复。对照组小鼠手术9天后，这种给药显着提高了受损部位的骨体积与组织体积的比率。Myo-EV的局部给药减少了小鼠骨损伤后受损部位的糖尿病状态抑制的Osterix阳性细胞数量。Myo-EV降低了Osterix和碱性磷酸酶 (ALP) 的mRN水平。

参考文献：Takafuji Y, Kawao N, Ohira T, Mizukami Y, Okada K, Jo JI, Tabata Y, Kaji H. Extracellular vesicles secreted from mouse muscle cells improve delayed bone repair in diabetic mice. Endocr J. 2022 Oct 5.

14. 肥胖引起的神经炎症和认知障碍研究

全世界的肥胖率都在上升。肥胖会导致许多并发症，包括随着年龄的增长，容易出现认知障碍、免疫失调、炎症（例如循环细胞因子增加）和免疫系统功能下降，并可能产生认知障碍。免疫系统在整个生命周期的变化可能会影响肥胖对神经炎症和相关认知障碍。然而年龄在肥胖引起的神经炎症和认知障碍中的作用尚不清楚。因此本研究使用高脂肪饮食 (HFD) 肥胖小鼠模型研究代谢和炎症特征。HFD促进海马相关基因表达。鉴于这种早期HFD诱导的衰老表型，我们将HFD 喂给年轻的成年和中年小鼠，以确定年龄对炎症反应、代谢特征和认知功能的影响。HFD在两个年龄组中均导致代谢异常。然而随着海马炎症基因表达的双向调节，高龄加剧了HFD的认知和神经炎症变化。总的来说，这些数据表明HFD促进了大脑的早期衰老表型。此外，年龄显着加剧了HFD对认知和大脑神经炎症调节的影响。

参考文献：Henn RE, Elzinga SE, Glass E, Parent R, Guo K, Allouch AA, Mendelson FE, Hayes J, Webber-Davis I, Murphy GG, Hur J, Feldman EL. Obesity-induced neuroinflammation and cognitive impairment in young adult versus middle-aged mice. Immun Ageing. 2022 Dec 22;19(1):67.

15. 小鼠卵巢的单细胞图谱

发情周期由神经系统和生殖系统的有节奏的内分泌相互作用调节，协调卵巢的激素产生和排卵功能。卵泡发育需要多种细胞的协调反应，以使卵泡成熟以及排卵、黄体形成和排卵后伤口修复。关于发情期间卵巢的细胞状态以及协调这一过程的旁分泌因素知之甚少。在此，我们使用单细胞RNA测序来评估成年小鼠卵巢超过34,000个细胞的转录组，并描述在正常发情周期和其他生殖状态中的转录变化，构建小鼠卵巢类型的综合动态图谱。

参考文献：Morris ME, Meinsohn MC, Chauvin M, Saatcioglu HD, Kashiwagi A, Sicher NA, Nguyen N, Yuan S, Stavely R, Hyun M, Donahoe PK, Sabatini BL, Pépin D. A single-cell atlas of the cycling murine ovary. Elife. 2022 Oct 7;11:e77239.

16. 小鼠气管内滴注的优化方法

无创气管内滴注是一种直接暴露呼吸道的重要方法，常用于毒理学、环境科学等研究。然而，无创气管内滴注尚无标准操作流程。保持气管内滴注的可靠性和准确性至关重要，特别是对于可能需要对动物进行重复操作的慢性暴露动物模型。本研究中，我们改进了气管内滴注操作，验证了该方法的准确性和可靠性。成年雌性BALB/c小鼠通过气管内滴注方法用墨水、生理盐水和PM2.5悬浮液处理。短暂恢复后处死小鼠。解剖观察墨汁在小鼠肺部和胃肠道的分布情况，24 h后病理染色观察PM2.5在肺部的弥散情况和肺损伤情况。在滴注墨水的小鼠肺部观察到分散的墨迹，但在它们的胃肠道中没有观察到。小鼠肺组织病理染色显示，PM2.5分布于细支气管末端和肺泡腔，引起小鼠弥漫性急性肺损伤。本研究表明，无创气管内滴注方法具有良好的准确性和可靠性，可以减少小鼠的使用，减少对小鼠的伤害，进而提高3R动物福利。

参考文献：Zeng Y, Jin H, Wang J, et al. An optimized method for intratracheal instillation in mice. J Pharmacol Toxicol Methods. 2022;118:107230. doi:10.1016/j.vascn.2022.107230

17. 孕酮信号调节早期生活逆境的发情周期小鼠行为

早期生活逆境（ELA）增加了神经精神疾病的可能性，在女性中比男性更为普遍。由于生殖激素水平的变化也会增加女性患焦虑症的概率，我们研究了ELA在整个发情周期中对成年雌性小鼠的影响。我们发现在发情期当孕酮水平相对较高时，ELA小鼠表现出回避行为增加，腹侧海马（vHIP）θ振荡能力增加。与对照相比，双相妊娠ELA小鼠在vHIP中具有更高水平的黄体酮和更低水平的异孕烯醇酮（一种黄体酮的神经甾体代谢产物）。黄体酮受体拮抗作用使ELA小鼠的回避行为正常化，而用异孕烷酮的负变构调节剂治疗则促进了对照小鼠的回避。结果表明，在双相过程中，vHIP孕酮和异孕烯醇信号的改变增加了ELA小鼠的回避行为。

参考文献：Laham BJ, Murthy SS, Hanani M, et al. The estrous cycle modulates early-life adversity effects on mouse avoidance behavior through progesterone signaling. Nat Commun. 2022;13(1):7537. Published 2022 Dec 7. doi:10.1038/s41467-022-35068-w

18. 光损伤白化大鼠视锥细胞研究

衰老是影响生物体所有细胞的普遍过程，是青光眼的主要危险因素，其中眼内压升高是主要因素之一。衰老对视网膜压力的分子影响研究非常有限，因此我们研制了一种新的小鼠模型来解决这个问题。研究表明对压力反应的易感性随着年龄的增长而增加，并发生在染色质水平。高眼压会激活一种类似于自然衰老的应激反应，并涉及炎症和衰老。根据转录和DNA甲基化水平检测，压力升高会导致视网膜老化，并伴有局部组蛋白修饰变化。重复压力会加速组织中衰老的出现，表明染色质修饰是衰老的关键。我们的工作进一步强调了早期诊断和预防以及针对年龄相关疾病（包括青光眼）进行年龄特异性管理的重要性。

参考文献：Xu Q, Rydz C, Nguyen Huu VA, et al. Stress induced aging in mouse eye. Aging Cell. 2022;21(12):e13737. doi:10.1111/acel.13737

（二）模型研制

1. 免疫缺陷小鼠模型

动物模型在人类疾病研究中有着不可或缺的作用。然而，不同的动物模型并不能完全模拟人类复杂的内部环境。免疫缺陷小鼠缺乏某些基因或不表达某些基因，有助于建立人源化小鼠模型，模拟人体环境。我们总结了免疫缺陷小鼠的发展，从最初的缺乏T淋巴细胞的裸鼠到 NOD/SCID rg null小鼠缺乏T、B和NK细胞群。我们描述了现有的基于免疫缺陷小鼠的人源化小鼠模型，移植了人体细胞或组织以建立人体免疫系统，包括人源化外周血单核细胞（Hu-PBMCs）、人源化造血干细胞（Hu-HSCs）和人源化骨髓、肝脏、胸腺 (Hu-BLT) 小鼠模型。它们的不同开发方法涉及不同程度的人源化。人源化小鼠广泛应用于各种疾病的研究，为临床研究提供过渡阶段。然而，一些挑战仍然存在，包括提高重建人类B细胞免疫反应的效率、延长寿命、提高小鼠存活率以延长观察期、改进标准化商业化模型的开发及其使用。总的来说，人源化免疫系统小鼠模型的开发存在许多机遇和挑战，为了解人类疾病的机制和治疗提供新的策略。

参考文献：Chen J, Liao S, Xiao Z, et al. The development and improvement of immunodeficient mice and humanized immune system mouse models. Front Immunol. 2022;13:1007579. Published 2022 Oct 19. doi:10.3389/fimmu.2022.1007579

2. 静脉-动脉体外膜氧合小鼠模型

由体外膜肺氧合 (ECMO) 造成的病理状态的机制仍然不明确。我们研制了第一个完整的静脉-动脉ECMO小鼠模型，能够维持氧合和灌注，从而实现在大型动物模型中无法进行的分子研究。15只C57BL/6小鼠通过左侧颈总动脉和右侧颈外静脉插管进行ECMO。通过股动脉插管测量平均动脉压。血液启动回路运行良好。血流动力学参数保持稳定，血气分析显示在ECMO期间动物在1小时内有足够的氧合。ECMO后观察到血浆游离血红蛋白显着增加，可能继发于微型电路元件内溶血。与临床数据相符，ECMO导致多种促炎细胞因子的血浆水平显着增加，以及肾和肝功能障碍的早期迹象。这些结果表明，这种新型的微型血液启动ECMO电路代表了功能性ECMO小鼠模型，它将为进一步研究提供独特的机会，可以利用大量可用的可遗传小鼠来扩展我们对ECMO相关病理学的了解。

参考文献：harnaf M, Hogue S, Wilkes Z, et al. A Murine Model of Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation. ASAIO J. 2022;68(12):e243-e250. doi:10.1097/MAT.0000000000001828

3. 原位膀胱癌小鼠模型

膀胱癌（BC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。动物模型为探索肿瘤的发生、进展和治疗机制提供了重要工具。我们构建了一个可预测、可重复且方便的原位BC模型。优化的原位BC模型是在雄性C57BL/6小鼠中构建的，利用微注射器给它们接种鼠BC细胞系 (MB49)。用大约5×10⁶/mL 的MB49细胞悬液 (10 µL) 接种小鼠。利用HE染色和经腹超声 (TUS) 每3天观察和监测整个建模过程，持续21天。该模型显示出优异的肿瘤形成率（96.67%）和转移率（89.66%）。与对照组（假手术组）相比，造模组小鼠出现浆液性恶病质、可见血尿、体重减轻（均P < 0.05）。发现肺、肝、输尿管和肾有肿瘤转移。此外，建模小鼠的平均存活时间（19.73±1.69 d）显着短于对照小鼠（P < 0.05）。我们的研究建立了一种使用微注射器将小鼠BC细胞注入膀胱壁的方法，从而在小鼠中建立了稳定的可移植BC模型。

参考文献：Cai J, Xie Z, Yan Y, et al. Establishment of an optimized orthotopic bladder cancer model in mice. BMC Urol. 2022;22(1):142. Published 2022 Sep 3. doi:10.1186/s12894-022-01093-6

4. 胃癌Kras激活小鼠模型

胃癌是发病率最高的癌症之一，也是造成全球癌症死亡率的主要原因之一。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (KRAS) 是最著名的致癌基因，可以通过基因座中的体细胞突变组成型激活。Kras在胃肠道 (GI) 癌症中的功能已得到研究。已经使用不同方法来生成不同GI癌症体内模型，并且已经使用Kras诱导系统建立了许多小鼠模型。我们总结了基因工程小鼠模型，其中Kras以细胞类型和/或组织类型特异性被激活，用于研究胃癌、胰腺癌和结直肠癌的致癌过程。我们还简要描述了这些小鼠模型的组织学表型和特征，以及胃癌领域目前的局限性。

参考文献：Won, Y., Choi, E. Mouse models of Kras activation in gastric cancer. Exp Mol Med 54, 1793–1798 (2022). https://doi.org/10.1038/s12276-022-00882-1

5. 化学舌损伤恢复小鼠模型

舌上皮是我们体内具有增殖和再生的上皮之一。然而缺乏研究舌损伤、修复和再生的最佳动物模型。这里我们建立了一种化学诱导舌损伤恢复小鼠模型。在有限的时间内局部应用氢氧化钠导致基底上层剥落，留下基底层。研究表明，舌上皮细胞在舌头受伤后一周内大量增殖。我们证明了我们的新型小鼠模型可用于损伤和修复过程中舌干细胞的谱系追踪，并进一步表明舌干细胞在损伤条件下增殖更快。我们研制了一种用于舌干细胞研究的新型化学诱导舌损伤恢复小鼠模型，将显着促进腐蚀性摄入的发病机制和治疗研究。

参考文献：Establishment of a chemical tongue injury-recovery mouse model. Biochem Biophys Res Commun. 2022;629:34-39. doi:10.1016/j.bbrc.2022.08.085

6. 冠状病毒免疫损伤小鼠模型

由SARS-CoV-2引起的COVID-19的预防和治疗研究在全球范围内继续进行。在 COVID-19之后新报告的多例自身免疫相关疾病病例需要进一步研究冠状病毒相关的免疫损伤。然而，由于SARS-CoV-2的传染性强、死亡率高，很难在人类身上进行相关研究。在这里，我们使用患有冠状病毒相关免疫疾病和免疫损伤的小鼠，考虑了冠状病毒替代、病毒修饰、刺突蛋白和基因片段的各个方面。冠状病毒相关免疫损伤小鼠模型的建立可用于各个研究领域，例如疾病的发生和发展过程、疫苗有效性评估以及冠状病毒相关免疫疾病的治疗。COVID-19是一种复杂的疾病，动物模型无法全面概括疾病过程。基因技术的应用可能会改变这种局面。

参考文献：Nan FY, Wu CJ, Su JH, Ma LQ. Potential mouse models of coronavirus-related immune injury. Front Immunol. 2022;13:943783. Published 2022 Sep 2. doi:10.3389/fimmu.2022.943783

7. 自发性心房颤动小鼠模型

心房颤动 (AF) 是成人最常见的心律失常，其患病率随着年龄的增长而增加。目前AF临床管理侧重于三级预防（即治疗症状和后遗症），而不是解决潜在的分子病理生理问题。AF动物模型，特别是那些不需要生理刺激来诱发AF（即自发性 AF）模型，能够揭示AF潜在机制。已经描述了几种AF小鼠模型表现出自发性AF，但AF的病理生理驱动因素因模型而异。在这里，我们描述了AF相关机制，并概述了AF动物模型。然后我们对AF自发小鼠模型进行了深入研究，重点介绍了每个模型的AF机制。

参考文献：Keefe, J.A., Hulsurkar, M.M., Reilly, S. et al. Mouse models of spontaneous atrial fibrillation. Mamm Genome (2022). https://doi.org/10.1007/s00335-022-09964-x

8. 非酒精性脂肪性肝小鼠模型

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 及其炎症形式非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 已迅速上升成为世界最普遍的慢性肝病，并且是肝细胞癌 (HCC) 发展的危险因素. HCC不仅是最常见的癌症之一，而且具有很高的致死率。尽管如此，目前还没有临床批准的治疗NAFLD的药物，而且NASH诱发的HCC构成了一个独特的代谢微环境，可能会影响对某些治疗。因此，迫切需要更好地了解疾病的发病机制，设计新的疗法。临床前小鼠模型是研究NASH和HCC发病机制以及为人类临床试验做准备的重要工具。尽管有基因诱导、饮食诱导和毒素诱导的NASH模型，但并非所有模型都能很好地模拟人类病理学。我们阐明了最广泛使用的NASH小鼠模型，并总结了各种模型的主要优点和缺点，这些模型越来越被认为能够重述人类 NASH 病理学和并发症。

参考文献：Gallage, S., Avila, J.E.B., Ramadori, P. et al. A researcher’s guide to preclinical mouse NASH models. Nat Metab 4, 1632–1649 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00700-y

9. 2型脆性角膜综合征小鼠模型

脆性角膜综合症 (BCS) 是一种罕见疾病，全世界每100万人中就有1 患病。随着角膜厚度的减少，患者因受伤而丧失视力的可能性增加。我们之前发布了BCS1型(1)小鼠模型，目前研制里一种新的BCS 2型模型，以阐明导致这种疾病的潜在机制。

参考文献：Amy Findlay, Chloe Stanton, M. Mustafa, Camilla Drake, Veronique Vitart A mouse model of brittle cornea syndrome type 2 First published: 20 December2022https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2022.0383

10. 寨卡病毒感染小鼠模型

寨卡病毒 (ZIKV) 在美洲流行七年后，纵向研究表明，子宫内感染的儿童在3岁时表现出运动技能缺陷。胎儿感染寨卡病毒的健康和社会影响迫在眉睫。ZIKV以低水平传播，就像该病毒在2015年流行之前那样，并且ZIKV的爆发时间未知。因此，在持续缺乏ZIKV疫苗或抗病毒药物的情况下，ZIKV经胎盘传播的小动物模型对于测试母体和胎儿的抗病毒策略以及阐明免疫机制变得更加必要。这里我们回顾了ZIKV经胎盘传播模型，突出了未解决的关键问题，并为之后的小鼠模型研制设定了目标。

参考文献：Qin Hui Li, Kenneth Kim, Sujan Shresta,Mouse models of Zika virus transplacental transmission,Antiviral Research,2022,105500,https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2022.105500

11. SHIV感染幼年恒河猴模型

抗逆转录病毒治疗后HIV病毒载量并不能通过简单的单相指数衰减来描述。已经提出了几种数学模型来描述其复杂的机制，其中最流行的是两相指数衰减。两相指数衰减的基本假设是存在两类具有不同寿命的感染细胞。然而，除了 CD4+T 细胞，对于所有可以被感染的细胞类型并没有达成一致，并且两相指数衰减与从SHIV.C.CH505感染的幼年恒河猴观察到的数据的拟合度相对较差。因此，我们提出了一种新的病毒衰变模型，其灵感来自Gompertz模型，其中衰变率本身是一个动态变量。这个简单的模型在HIV和SIV数据集上的表现与两相指数衰减模型一样，并且在婴儿恒河猴SHIV.C.CH505感染数据集上表现优异。研究还表明，通过使用随机微分方程公式，修改后的Gompertz模型可以解释为由具有连续细胞寿命分布的受感染细胞群驱动。因此，我们发现这种婴儿HIV感染和治疗模型中的病毒衰变动力学可以用细胞寿命分布来解释，而不是不同的细胞类型。

参考文献：Sass J, Awasthi A, Obregon-Perko V, et al. A simple model for viral decay dynamics and the distribution of infected cell life spans in SHIV-infected infant rhesus macaques [published online ahead of print, 2022 Dec 22]. Math Biosci. 2022;108958.

12. 猴痘体外和体内动物模型

在 COVID-19大流行期间，猴痘病毒 (MPXV) 的出现和迅速传播导致了另一场全球卫生紧急事件。科学界一直在寻求快速开发可应用于猴痘病毒研究的体外和体内模型。体外模型包括永生化细胞系或原代细胞的二维 (2D) 培养和三维 (3D) 培养。体外模型被认为具有成本效益，并且可以在高度受控的条件下进行，但它们并不总是能够模拟生理条件。建立体内模型并进行表征，以满足对MPXV 的研究。我们总结了已有的MPXV模型，并探讨了它们如何有助于推进对发病机制、复制和传播的理解，以及确定治疗药物。

参考文献：Rosa RB, Ferreira de Castro E, Vieira da Silva M, et al. In vitro and in vivo models for monkeypox. iScience. 2023;26(1):105702. doi:10.1016/j.isci.2022.105702

13.羰基还原酶1过表达小鼠模型 

羰基还原酶1(CBR1) 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 依赖性还原酶，具有广泛的底物特异性。CBR1催化多种羰基化合物的还原，包括醌类、前列腺素、甲萘醌和多种异生素，同时还参与多种细胞过程，如癌变、细胞凋亡、信号转导和耐药性。我们研制了 Cbr1 (mCbr1) 转基因小鼠，研究mCbr1在不同器官中的表达及蛋白质变化。为了深入了解CBR1功能，我们研制了过表达CBR1 小鼠。这些转基因小鼠在CAG启动子下过表达3xFLAG标记的mCbr1 (3xFLAG-mCbr1)。产生了两个转基因小鼠品系，一个在多个组织中表达 3xFLAG-mCbr1，另一个在心脏中特异性表达3xFLAG-mCbr1。网络和通路分析鉴定了心脏中73个与mCbr1过表达相关蛋白质。与心肌收缩钙离子相关的电压门控阴离子通道表达上调。mCbr1转基因小鼠有助于研究Cbr1调控的分子机制；有助于更好地了解其对某些抗癌药物的致癌作用和对心脏毒性的影响。

参考文献：Yokoyama M, Fujita T, Kadonosawa Y, et al. Development of transgenic mice overexpressing mouse carbonyl reductase 1 [published online ahead of print, 2022 Nov 9]. Mol Biol Rep. 2022;10.1007/s11033-022-07994-x. doi:10.1007/s11033-022-07994-x

14. 高原脑水肿大鼠模型

高原脑水肿 (HACE) 是急性高山病 (AMS) 的严重亚型。研究表明HACE的发生与垂体中促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRFR1) 表达增加有关，但尚无研究揭示垂体功能变化的分子图谱。HACE大鼠模型通过模拟高原低压缺氧环境建立。对HACE和HACE组大鼠脑垂体(PG)进行RNA测序。基于转录组数据探索差异表达基因（DEGs）的功能注释、富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和染色体定位。HACE的垂体分泌功能紊乱是由于炎症激活和氧化应激。此外本研究确定了早期识别垂体功能障碍的潜在生物标志物和药物。

参考文献：Peng Y, Yin H, Li S, Yang H. Transcriptome of pituitary function changes in rat model of high altitude cerebral edema. Genomics. 2022;114(6):110519. doi:10.1016/j.ygeno.2022.110519

15. 大鼠视网膜脱落模型

视网膜脱落是一种严重的眼部疾病，会导致光感受器退化和视力丧失。然而光感受器退化的机制仍不清楚。喂养8周龄雄性SD大鼠，向视网膜间隙注射透明质酸建立视网膜脱离模型。大鼠3天后被安乐死，分析视网膜组织切片。非靶向脂质色谱-质谱脂质组学分析代谢物变化。视网膜脱离后共检测到90种重要代谢物（阴离子34种，阳离子56种）。主要通路有（1）组氨酸代谢；(2)苯丙氨酸、酪氨酸，和色氨酸生物合成；(3) 甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢。从GEO数据库中验证了每个代谢途径对应的关键基因。结果表明组氨酸脱羧酶从组氨酸中产生的组胺减少（p < 0.05）。黄嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤和鸟苷降低 (p < 0.05)。减少的黄嘌呤和次黄嘌呤可能会降低抗氧化能力。酪氨酸显着降低 (p< 0.05)。随着ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 的增加，柠檬酸显着减少(p< 0.05)。

参考文献：She X, Zhou Y, Liang Z, et al. Metabolomic Study of a Rat Model of Retinal Detachment. Metabolites. 2022;12(11):1077. Published 2022 Nov 7. doi:10.3390/metabo12111077

16. 抽动秽语综合征大鼠模型

抽动秽语综合征（Tourette Syndrome，TS）是一组以抽动为特征的儿童期慢性神经精神疾病，即重复、突然和不自主的运动或发声，通常与各种精神病理学或行为合并症有关，包括注意力缺陷多动障碍、强迫症、焦虑、抑郁和睡眠障碍，预后较差。TS的机制尚不清楚。在过去的二十年里，免疫激活、神经炎症和神经精神疾病之间的关系备受关注。为了探索TS的潜在机制，建立TS大鼠研究神经炎症与行为改变之间的关系。将36只Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为TS组、对照组（CON）和药物干预组。TS大鼠组用氟哌啶醇 (Hal) 治疗。使用3,3-亚氨基二丙腈建立TS大鼠模型，这是众所周知的TS动物模型。评估了三组的行为综合征、脑组织细胞因子，如白细胞介素 (IL)-6 和肿瘤坏死因子-α以及小胶质细胞。TS组和TS+Hal组大鼠行为学评分均高于CON组（p< 0.05），TS + Hal组的行为测试得分低于TS组（p< 0.05)。TS组大鼠脑组织中IL-6和TNF-α水平显着高于CON组（p< 0.05），而CON组与TS + Hal组之间无显着差异（p> 0.05)。TS组小胶质细胞明显活化，TS+Hal组轻度活化，明显低于TS组。IDPN诱导的TS大鼠脑内有明显的神经炎症，多巴胺失调与免疫功能障碍之间的相互作用可能在TS的发病机制中起重要作用。

参考文献：Zhongling K, Yanhui C, Guofeng C, Yanyan L. Neuroinflammation in a Rat Model of Tourette Syndrome. Front Behav Neurosci. 2022 Mar 10;16:710116. doi: 10.3389/fnbeh.2022.710116. PMID: 35359584; PMCID: PMC8960848.

17. 大鼠三度烧伤模型

动物实验在烧伤和治疗研究中发挥重要作用。利用德尔菲法建立大鼠三度烧伤模型。对专家（n=13）进行了两轮德尔菲咨询，采用边值法对指标进行筛选、修改和补充。然后通过边界值除以确定指标权重，最终建立三度烧伤大鼠模型的指标体系。统计结果表明，两轮专家咨询的正向系数分别为100%和88.67%。专家权威系数值分别为0.73和0.67，专家协调系数检验为P <0.001。根据专家的建议，最终建立了具有8个一级指标、14个二级指标和46个三级指标的大鼠三度烧伤模型。本研究根据动物模型的特点和质量要求，构建三度烧伤大鼠模型，有望提高烧伤研究的整体水平。

参考文献：Chen Z, Zeng Y, Tian F. Developing a third-degree burn model of rats using the Delphi method. Sci Rep. 2022 Sep 2;12(1):13852. doi: 10.1038/s41598-022-18092-0. PMID: 36056098; PMCID: PMC9440023.

18. 腮腺炎病毒神经毒力大鼠模型

腮腺炎病毒（MuV）具有很强的嗜神经性和神经毒性，以前的神经毒力评估包括通过石蜡切片和HE染色来测量由MuV引起的Lewis新生大鼠脑中空腔面积，然而石蜡切片和HE染色的过程耗时且复杂。本研究使用振动切片系统来评估大鼠脑中的MuV神经毒力。结果表明，振动切片法可以更客观有效地评估MuV的神经毒力潜力。此外，探讨了不同MuV剂量和大鼠年龄对本评价方法的影响。结果表明，MuV在不低于 CCID50细胞培养感染剂量时可能导致大鼠大脑中形成明显的空腔。本研究制作的新生大鼠模型可以评价不同MuV毒株的神经毒力，灵敏度高，重复性好。

参考文献：Gong L, Guan Y, Cho W, et al. A new non-human primate model of desiccating stress-induced dry eye disease. Sci Rep. 2022;12(1):7957. Published 2022 May 13. doi:10.1038/s41598-022-12009-7

19. 大鼠椎间盘退变穿刺模型

大鼠针刺模型为诱导椎间盘退变(IVDD)的模型。模型穿透了整个椎间盘，导致髓核(NP)和纤维环(AF)受损。本研究通过针刺穿刺大鼠AF来探索一种微创方法。20只SD大鼠通过皮针在Co8/9处进行穿刺。针垂直于尾部皮肤以穿透整个 AF。在1、2 和 3 周时进行X射线和MRI T2评估，以评估椎间盘高度指数 (DHI) 和信号变化。在光学显微镜下获得IVD的组织学和免疫组织化学染色。X光显示椎间盘高度在受伤三周后逐渐缩小至基线的49%。MRI评估表明，3 周时的平均 T2加权信号强度是未受伤对照组水平的43%。组织学染色显示AF中薄片结构紊乱，受伤椎间盘NP内的蛋白多糖含量和细胞减少。该模型在模仿进行性退化过程的同时，显着降低了对实验动物的伤害。更重要的是，该模型证实了单独的AF损伤可以导致IVDD，并为IVDD中的AF退化提供了方法。

参考文献：Zhu P, Kong F, Wu X, et al. A Minimally Invasive Annulus Fibrosus Needle Puncture Model of Intervertebral Disc Degeneration in Rats. World Neurosurg. 2023;169:e1-e8. doi:10.1016/j.wneu.2022.09.062

20. 妊娠期糖尿病大鼠模型

目前存在许多大鼠妊娠期糖尿病(GDM)建模方法。然而它们的可重复性和稳定性未知。本研究比较高脂高糖（HFHS）饮食、HFHS饮食联合链脲佐菌素（STZ）给药和HFHS饮食联合运动限制（MR）造模方法对大鼠模型的影响，以确定最佳方法。40只雌性Sprague-Dawley大鼠随机分为四组（n=10）：正常对照组（NC）、HFHS、HFHS+STZ和HFHS+MR组。NC组大鼠采用标准饲料喂养，其余各组大鼠采用HFHS饲料喂养。HFHS+STZ组大鼠在妊娠第一天给予25mg/kg STZ，HFHS+MR组大鼠在妊娠期给予MR。孕期HFHS+STZ组大鼠空腹血糖（FBG）水平保持稳定，处于中度高血糖状态；多饮、多食、多尿和体重增加的典型GDM症状；建模率87.5%。在怀孕的第1天和第19天，HFHS 组大鼠FBG高于NC组，体重和摄食量增加，造模率50%。妊娠第19天，HFHS+MR组大鼠FBG高于NC组大鼠，建模率为42.9%。与NC组比较发现，3个造模组均表现出FINS和HOMA-IR升高，HOMA-IS降低，胰腺和胎盘出现不同程度的病理变化。在各组中，HFHS+STZ组变化最大，胰腺和胎盘细胞数量显着减少。HFHS+STZ和HFHS+MR组胎盘中GLUT1和GLUT3的表达水平高于NC和HFHS组。结果表明，HFHS+STZ组大鼠在造模指标方面表现最好。HFHS+STZ组胎盘蛋白质组学变化与NC组比较后发现，HFHS+STZ组有5种蛋白上调，18种蛋白下调；这些蛋白富含雌激素信号。HFHS联合25 mg/kg STZ腹腔注射是实验性GDM模型的最佳建模方法，建模率高。所构建的GDM大鼠模型的病理特征与GDM患者相似，该模型稳定可靠。

参考文献：Chen F, Ge L, Jiang X, et al. Construction of the experimental rat model of gestational diabetes. PLoS One. 2022;17(9):e0273703. Published 2022 Sep 15.

三、2022.9-2022.12万方收录的动物模型相关文献

（一）研究进展

1. 国家动物模型资源共享信息平台的建立

为推动我国实验动物领域资源共享，满足不同层次、不同研究目的的需求，建立国家动物模型资源共享信息平台。方法发布实验动物及动物模型资源征集函，广泛收集实验动物及动物模型资源，并从文献与公共数据库补充相关资源信息。结果国家动物模型资源共享信息平台对实验动物资源、动物模型及相关产品资源信息进行系统采集和整理，涵盖实验动物资源、动物模型资源的研发、鉴定、评价和应用，以及实验动物专属试剂和仪器设备、基于实验动物的科技外包服务等。通过网络平台推动资源共享，为开展药物筛选和治疗等提供平台与数据支撑。结论本研究团队建立了国家动物模型资源共享信息平台，提供实验动物、动物模型及相关资源数据查询、供求单位需求信息发布和详细资料展示等一站式服务，为科技创新和社会发展提供高质量的实验动物与动物模型资源共享服务。

参考文献：吴玥,薛婧,魏强,向志光,陈禹保,孔琪.国家动物模型资源共享信息平台的建立[J/OL].中国实验动物学报:1-8[2022-12-29].

2. 视网膜缺血性损伤动物模型与发病机制的研究进展

视网膜缺血性损伤（RII）是许多眼底血管性疾病的重要病理基础，其发病机制复杂，常会导致不可逆的视网膜低灌注和视神经细胞功能损伤，从而造成患者严重的视觉障碍。本综述对近年来研究进行总结发现，RII的常见动物模型包括升高眼压法、视神经或血管结扎法、光动力或药物注射诱导法等；其发病机制主要涉及氧自由基损伤、线粒体能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性作用及细胞凋亡等途径。深入了解RII的动物模型建立方法及潜在发病机制，对全面认识视网膜缺血性疾病并寻求有效的治疗方法具有重要的参考价值。

参考文献：秦亚丽,冀美琦,訾迎新,邓婷婷,韩梦雨,金明.视网膜缺血性损伤动物模型与发病机制的研究进展[J].中国中医眼科杂志,2022,32(10):827-830.

3. 创伤性股骨头坏死动物模型的研究进展

股骨头坏死是骨科领域常见的疑难疾病，其中创伤性股骨头坏死的发病率随社会的发展正在逐年攀升，该疾病的主要病因为跌倒或外界的高能量创伤对髋关节周围造成伤害，进而诱发出现股骨头坏死。该疾病发病机制较为复杂，因此在临床诊疗过程中存在诸多不确定因素，严重影响患者的预后。研究该疾病的首要任务是需要建立一种理想可靠的动物模型来模拟临床中该疾病的发病机制及临床表现，该文归纳总结了当前关于创伤性股骨头坏死动物模型的建模方法，并分析对比其优缺点和适用范围，为今后创伤性股骨头坏死的相关研究提供动物模型的基础，助力在创伤性股骨头坏死研究领域早日实现新的突破。

参考文献：王岩,马剑雄,董本超,田爱现,李岩,孙磊,靳洪震,卢斌,王颖,柏豪豪,马信龙.创伤性股骨头坏死动物模型的研究进展[J].中国中西医结合外科杂志,2022,28(05):749-752.

4. 盆底功能障碍性疾病动物模型和生物力学测量方法

盆底功能障碍性疾病（pelvic floor dysfunctions,PFD）已经成为危害女性健康的公共卫生问题，其发病机制迄今尚未完全明确。由于人体试验受到医学伦理的约束，动物模型成为研究PFD的重要工具。目前PFD的动物模型根据物种的不同大致分为啮齿类动物、小型哺乳动物、大型哺乳动物以及非人类灵长类动物（nonhuman primates）。通过研究动物模型现况发现，4类动物中啮齿类动物模型使用最多，非人类灵长类动物模型最为理想。模拟分娩是最主要的造模方法，基因技术可构建特定性质的动物模型。生物力学测量为盆底损伤病理和治疗效果的评估提供客观数据，可以进一步优化动物模型，为探索PFD发病机制及治疗方法提供更多助力。

参考文献：王照,平毅.盆底功能障碍性疾病动物模型和生物力学测量方法[J].国际妇产科学杂志,2022,49(05):502-506.

5. 动脉粥样硬化动物模型的研究现况及特点

动脉粥样硬化是导致大多数心血管疾病发生的重要因素，也是一类慢性炎症性疾病。动脉粥样硬化血栓形成不仅有血管壁和免疫系统中的细胞参与，而且还有血浆脂蛋白、遗传背景和血流动力学等因素对该过程造成巨大影响。然而，现有研究使用各种不同类型的动物模型来探索动脉粥样硬化血栓形成的过程，但迄今没有一个动物模型是完全理想的，每个模型在模拟人类动脉粥样硬化血栓形成或脂蛋白谱方面都有自身的优势和局限性。因此，建立起不同动物研究模型以全面阐明血流动力学和影响该过程的细胞及细胞因子之间的关系具有重要意义。    参考文献：王琴琛,魏蝶,朱配瑶,陈茵,徐漫,陈雪娇.动脉粥样硬化动物模型的研究现况及特点[J].科技风,2022(28):152-154.

6. 根性神经痛动物模型的研究进展

根性神经痛是脊神经根由于各种原因受到伤害性刺激而引起的疼痛,其发病机制和预防治疗一直是国内外的研究热点.动物模型在阐明根性神经痛的发病机制、测试新药物和治疗方式的研究中起到了非常重要的作用.近年来,国内外研究者在根性神经痛的临床治疗和基础研究中取得了很大的进展,更多实用的根性神经痛动物模型被相继提出.该文通过对常见根性神经痛动物模型的种类及模型复制方法进行综述,以期为根性神经痛的动物实验研究提供参考.

参考文献：黄军凯,陈祁青,赵继荣,等. 根性神经痛动物模型的研究进展[J]. 中国现代医学杂志,2022,32(21):52-56. DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2022.21.009.

7. 勃起功能障碍动物模型研究进展

勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是指阴茎不能持续获得充分勃起,难以完成令人满意的性交.美国一项研究发现,40岁以上成年人ED患病率为1％-23％,70岁以上的老年人约50％。近年来,ED逐渐成为研究焦点和热点之一,有力地推进了本病发病机制和药物作用机理研究.鉴于此,本文梳理该病动物模型研究进展,综述如下。

参考文献：李柏霖,陈文康,刘寒飞,等. 勃起功能障碍动物模型研究进展[J]. 中国男科学杂志,2022,36(3):87-90. DOI:10.3969/j.issn.1008-0848.2022.03.016.

8. 急性心肌梗死动物模型应用分析

研究急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）动物模型复制要素，提供已有急性心肌梗死模型的应用现状及特点，为相关研究提供模型的选择与参考。方法 以“急性心肌梗死”“动物”为主题词，在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）和PubMed等平台进行检索，时间从2017年1月至2021年12月，收集实验动物种类、性别、模型复制方法、检测指标、麻醉方法、给药周期等，建立数据库，使用Excel 2013对收集的数据进行统计分析。结果 纳入符合标准的期刊文献142篇，其中使用最多的实验动物种类为SD大鼠，常选择结扎冠状动脉的方式复制急性心肌梗死动物模型，以腹腔注射戊巴比妥钠的方式对实验动物进行麻醉，以心电图病理性改变为模型复制成功标准，对心功能、血流动力学等生物机能指标进行检测，多采用先模型复制后给药的实验方式，给药周期为28 d。结论 急性心肌梗死模型复制方法比较成熟，成模率高、可复制性强，但是现有检测标准中缺少表观指标的观察，研究药物机制多从单一因素入手，未来应增加此类研究，为临床新药开发和进一步药物机制研究提供可靠依据。

参考文献：赵艳媛,佘琳静,白明,苗明三.急性心肌梗死动物模型应用分析[J].中药新药与临床药理,2022,33(09):1236-1241.

9. 基于中西医临床病证特点的抽动障碍动物模型评价分析

抽动障碍（Tic disorders,TD）是儿科临床常见疾病，发病机制尚未完全明确，TD动物实验研究是探索其发病机制的重要方法，而TD模型的构建是动物实验成功的关键。目前TD动物模型造模方法多样，但尚无一种公认的、标准的模型评价方法。近年来提出的基于中西医临床病证特点的动物模型评价方法注重与临床相结合，为TD动物模型评价提供了新的思路。因此，笔者采用基于中西医临床病证特点的动物模型评价方法对现有TD动物模型的造模方法、机制、优缺点及与中西医临床病证吻合度等进行评价分析。结果显示目前抽动障碍动物模型种类较多，但尚无一种模型可同时与中西医临床病证具有高吻合度，IDPN+隔日断食+慢性束缚+游泳复合模型与中西医临床病证吻合度一般，多数动物模型与西医临床病证吻合度低，缺乏中医证候表现。TD动物模型评价面临着缺乏客观评价指标的现状，加之TD病证结合模型研究匮乏、与中西医临床病证吻合度低，无法满足TD模型研究客观化、标准化的要求，在一定程度上限制了中医药对该疾病的研究。因此，采用多因素造模方法构建病证结合动物模型，并基于抽动障碍中西医临床诊疗特点建立起TD动物模型评价标准，对TD的研究进展具有重要意义。

参考文献：赵梦洁,赵琼,胡天成,杨翠玲,霍敏俐,李珊珊,万什方.基于中西医临床病证特点的抽动障碍动物模型评价分析[J].世界科学技术-中医药现代化,2022,24(07):2562-2569.

10. 侧脑室注射脂多糖建立脑微出血动物模型研究

探讨采用侧脑室注射脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）建立脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）动物模型的可行性。方法 将24只SD大鼠随机分为对照组和低（50μg）、中（75μg）、高剂量LPS（100μg）模型组，每组6只。采用脑立体定位仪右侧脑室单次注射LPS法造模，侧脑室注射位点为：前囟为原点，向后0.8 mm,向右1.5 mm,脑膜下进针深度3.8 mm。对照组给予等体积生理盐水。实验过程中记录大鼠存活情况。给药48 h后采用新物体识别实验和旷场实验分别检测大鼠非空间记忆认知功能和运动功能。采用体视显微镜观察大鼠脑表面微出血情况，HE染色检测大鼠脑组织病理性脑微出血（cerebral microhemorrhages, CMH）数量和大小，免疫荧光法检测大鼠脑组织微出血部位胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达。采用Spearman相关性分析GFAP阳性表达面积与CMH数量及大小的相关性。结果 对照组和低剂量LPS模型组大鼠均存活（100%）,中、高剂量LPS模型组大鼠分别存活5只（5/6）、3只（3/6）。对照组大鼠未见脑表面微出血，低、中、高剂量LPS模型组均可诱导出脑表面微出血。低、中、高剂量LPS模型组脑组织CMH个数较对照组增多，面积增大（均P<0.05）。新物体识别实验和旷场实验结果显示，对照组及低、中、高剂量LPS模型组大鼠辨别指数、水平活动距离、垂直运动次数差异均无统计学意义（均P>0.05）。低、中、高剂量LPS模型组GFAP阳性表达面积高于对照组（均P<0.05）。GFAP阳性表达面积与CMH数量（r=0.80,P<0.05）、大小（r=0.74,P<0.05）均呈正相关。结论 侧脑室注射LPS可成功建立CMBs动物模型，结合大鼠存活率与微出血情况，75μg LPS可作为诱导大鼠急性CMBs相对理想的剂量。

参考文献：吴倩,张恒,卢永婷,李春艳,贾文姬,鲍天昊,韩剑虹.侧脑室注射脂多糖建立脑微出血动物模型研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2022,29(05):393-397+403.

11. 基于数据挖掘的人类疾病动物模型资源共享平台的设计与思考

目前国内外已建设的人类疾病动物模型资源数据库尚未涵盖所有疾病，也无统一的资源查询路径或渠道，为此，探索开发一个较为完整和可以共享资源的人类疾病动物模型数据平台。收集和整理挖掘相关文献、专著、研究机构的人类疾病动物模型资源数据，以促进人类疾病动物模型资源数据整合、挖掘和共享为目标，从系统疾病、动物种属、造模方法 3个维度搭建人类疾病动物模型资源共享平台总体架构，在全面性、可扩展性、开放性、稳定性和安全性的设计原则指导下，采用当前主流的B/S结构，引入可扩展标记语言对异构数据进行结构化和标准化处理，再以层次结构法对资源数据进行分类和编码，最后经专家审核通过发布。该平台目前试运行结果显示，既便于用户查找符合需求的数据，同时也保证数据的准确性。

参考文献：[1]李会萍,张文娟.基于数据挖掘的人类疾病动物模型资源共享平台的设计与思考[J].科技管理研究,2022,42(18):144-149.

12. 慢性萎缩性胃炎病证结合动物模型研究进展

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一种消化科常见病，其临床表现缺乏特异性，病因和发病机制亦不明确。西医对于医治本病尚无特效药，临床主要采取对症处理，然而长期服用西药易产生耐药性及副作用。中医药在整体观念及辨证论治的协助下，对CAG的治疗具有独特优势。为了深入研究中医药对本病的治疗效果，制备病证结合的CAG动物模型是辅助研究的重要一步。通过整理文献发现，本病的中医证候动物模型主要为脾虚证、肝郁证、湿热证、肾虚证及气虚血瘀证。这类模型的建立仍存在诸多问题，如缺乏统一的诊断标准；易受外界环境的影响；同一种病因可导致多种证型，相似证型易造成混淆等。笔者拟对近年来CAG病证结合动物模型进行归纳总结，以期为研究人员提供新思路，推动中医药治疗本病的研究进程。

参考文献：代蕊,杜晓泉,刘力,呼菁玉.慢性萎缩性胃炎病证结合动物模型研究进展[J].吉林中医药,2022,42(09):1112-1116.

13. 胰腺癌动物模型的比较与选择

胰腺癌（PC）发病隐匿、进展快、预后差，目前，其临床治疗尚无标准方案，而新的靶向治疗获益率并不明显，导致PC的死亡率极高。因此，认识PC的发生、发展机制成为目前亟待解决的首要难题，而建立可靠的PC动物模型，是深入探讨PC发生发展、侵袭、转移机制及优化有效治疗靶点的基础。目前，大量的研究已建立了多种PC动物模型，本文现对各种常用的动物模型进行比较，为PC研究过程中动物模型的选择提供一定的参考。

参考文献：延张励,许小凡,辛嘉萁,张红.胰腺癌动物模型的比较与选择[J].临床肝胆病杂志,2022,38(12):2908-2912.22.

14. 白内障动物模型及药物治疗研究进展

白内障的防治一直是防盲治盲工作的重点，但其发病机制尚不完全清楚，目前临床上还缺少有效的治疗药物。构建及选择合适的白内障动物模型不仅是深入研究白内障发病机制的重要基础，也是临床筛选和评价防治白内障药物的有效手段。因此就近年来国内外有关人工诱导性和先天性白内障动物模型的构建方式、特点及在药物评价研究发面的应用进行综述，并总结基于不同药理机制的抗白内障药物研究进展，提出目前应增加晶状体聚集蛋白溶解药物的发现，以期推动白内障药物治疗的发展。

参考文献：熊亚妮,孟永,钱仪敏,谢金华,李华.白内障动物模型及药物治疗研究进展[J].药物评价研究,2022,45(12):2611-2616.

15. 产后抑郁症病因临床治疗及动物模型研究进展

产后抑郁症（postpartum depression,PPD）是指产妇分娩后出现的一系列精神异常与行为障碍，其病因较为复杂。与其他生理阶段相比，产后的女性不论是激素、神经递质还是代谢水平都和其他时期不同，这就使PPD病因呈现出复杂性，与单纯的抑郁症有明显区别[1]。目前，药物与心理治疗是PPD主要的治疗手段。鉴于产妇身心情况特殊，PPD在人体上的研究很难顺利开展，存在着许多局限性，所以PPD发病相关机制的阐明和药物研发都十分依赖于模型的成功构建。常用PPD模型包括激素诱导模型、应激模型和转基因动物模型，不同PPD模型优缺兼具，如何选用合适的模型为PPD临床治疗和病因阐明提供基础值得研究者深入探讨。本文针对PPD研究现状，综述了PPD病因、临床治疗、常用的动物模型及其评价方法，为进一步研究PPD提供参考。

参考文献：张彦,刘孟华,石碧锐,张丽.产后抑郁症病因临床治疗及动物模型研究进展[J].安徽医学,2022,43(11):1339-1343.

16. 髌骨软化症动物模型研究现状

近年来，关于髌骨软化症的研究主要围绕临床诊断与治疗开展，动物实验等基础研究领域空白较多。手术造模方法操作复杂，不能排除手术干预对实验结果的影响，也不符合疾病的自然进程，在应用上有诸多限制。非手术造模对人的髌骨软化症进程也较有借鉴意义，但是缺乏重复实验的验证，造模成功率与稳定性需要更多的实验数据支持。期待未来能从髌骨形态、活动度，髌股关节发育、力学关系以及劳损等角度，结合髌骨软化症的致病因素与易感因素进行探索，或许能够发现更全面、稳定的动物模型。了解髌骨软化症动物模型的研究现状，为髌骨软化症的实验研究提供参考与依据，促进基础研究的发展。

参考文献：谭新访,郭艳幸,郭珈宜,李峰.髌骨软化症动物模型研究现状[J].风湿病与关节炎,2022,11(11):71-74+80.

17. 老年心脏骤停动物模型海马区神经损伤机制研究

在心脏骤停患者中，老年患者约占80%，且自主循环恢复后90%的老年患者神经功能预后不良，比例远高于非老年患者。该现象与老年患者自主循环恢复后海马区脑组织缺血再灌注损伤加重密切相关。该文通过综述老年心脏骤停动物自主循环恢复后海马区神经功能损伤的相关研究，表明复苏后海马区血流灌注降低和神经元数目减少是海马区损伤加剧的主要原因，其中氧化应激、线粒体功能紊乱和蛋白质稳态失调是细胞死亡的重要因素。该文希望通过老年与非老年动物的对比分析，为临床老年心脏骤停患者的救治和改善神经功能预后提供新的思路。

参考文献：褚莉莉,刘燚,周婷圆,唐颂龄,马雯,姚鹏,曹钰.老年心脏骤停动物模型海马区神经损伤机制研究[J].华西医学,2022,37(11):1711-1714.

18. 1株人3型副流感病毒减毒活疫苗候选毒株在小鼠动物模型上的安全性、免疫原性及保护效力评价

评价1株人3型副流感病毒（human parainfluenza virus type-3,HPIV-3）减毒活疫苗候选毒株CPW3在小鼠中的安全性、免疫原性及保护效力，以期为HPIV-3减毒活疫苗的研发提供候选毒株。方法 从甘肃省妇幼保健医院下呼吸道感染住院患儿下呼吸道分泌物标本中分离培养HPIV-3，采用诱变剂加逐步降温法筛选具有冷适应（coldadaptation,Ca）及温度敏感（temperature sensitivity,Ts）特性的HPIV-3毒株CPW3。用CPW3经鼻腔免疫雌性BALB/c小鼠，免疫30 d内每天测定小鼠体质量和体温；噬斑减少试验测定小鼠血清中和抗体；qRT-PCR法检测小鼠肺部和鼻洗液中HPIV-3病毒载量；ELIspot法测定小鼠肺脏、脾脏和外周血中HPIV-3特异性IgG/IgA抗体分泌淋巴细胞（antibody secreting cells,ASC）应答；流式细胞术测定小鼠肺脏、脾脏和外周血中IFNγ-CD4+T/IFNγ-CD8+T/IL-4-CD4+T细胞应答。HPIV-3野毒株攻毒试验测定CPW3免疫对小鼠肺脏HPIV-3感染的保护效力。结果 CPW3可在小鼠上、下呼吸道增殖，但在小鼠肺脏的病毒载量比其亲本株低约100倍；免疫后30 d内，CPW3对小鼠的体质量和体温无影响；体液免疫应答结果显示，CPW3不仅可诱导小鼠产生显著的血清中和抗体应答（t=7.296,P <0.000 1,n=12），还可产生显著的小鼠肺部局部定植记忆性IgG（t=3.296,P=0.007 6,n=6）和IgA（t=2.884,P=0.021 5,n=6）ASC免疫应答；细胞免疫应答结果显示，CPW3可显著诱导小鼠肺部局部定植记忆性IFNγ-CD4+T（t=4.941,P=0.038,n=6）和IFNγ-CD8+T（t=4.005,P=0.000 5,n=6）细胞应答。CPW3免疫对小鼠下呼吸道HPIV-3感染具有显著的保护效力（t=2.836,P=0.007 1,n=21）。结论 在小鼠动物模型中，CPW3具有安全性和免疫原性，对小鼠HPIV-3感染具有显著的保护效力，是1株有前途的HPIV-3减毒活疫苗候选株。

参考文献：关文竹,火文,李雄雄,王云瑾,王晓,程亚慧,寇桂英,包红,白慕群.1株人3型副流感病毒减毒活疫苗候选毒株在小鼠动物模型上的安全性、免疫原性及保护效力评价[J].中国生物制品学杂志,2022,35(11):1293-1305.

19. 肌少-骨质疏松症动物模型及评价方法研究进展

随着社会人口老龄化程度的日益加剧，肌少-骨质疏松症这类肌骨协同退变疾病的发病率逐渐增高，严重影响了老年人的身体健康，给社会医疗带来巨大负担。为了深入研究肌少-骨质疏松症的病理机制并研制有效的临床药物，构建切实有效的肌少-骨质疏松症实验动物模型至关重要。笔者综述了5种肌少-骨质疏松症模型的研究进展，即衰老肌少-骨质疏松症模型、去势肌少-骨质疏松症模型、化学诱导肌少-骨质疏松症模型、废用肌少-骨质疏松症模型以及基因肌少-骨质疏松症模型。深入探究了不同模型的研究进展、特点及应用范围，并简述了模型的评价方法，为后期肌少-骨质疏松症病理机制及临床药物的研究提供合理的动物模型。

参考文献：郑浩,姚啸生,路翀,杜一峰,叶嘉杰,于红卫.肌少-骨质疏松症动物模型及评价方法研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(11):1609-1613.

20. 高血压与颈性高血压动物模型研究进展

高血压是全世界公认的导致心脑血管疾病及过早死亡的主要原因。据估计，2010年全球大约有31.1%的成年人（约有13.9亿人）患有高血压,2017年我国大约有2.5亿人患有高血压。即使临床上采用各种降血压药物进行干预及治疗，但是高血压的患病率仍然居高不下，尤其在一些低收入及中收入水平国家。颈椎病是由于颈部神经根、椎动脉、交感神经及脊髓等一种或者多种出现病变的临床常见综合征，全球发病率高且逐年向年轻化发展。

参考文献：谢思维,黄哲女,刘芳,顾逸文.高血压与颈性高血压动物模型研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2022,32(06):582-585.

21. 非人灵长类动物模型在女性不孕症研究中的运用

不孕症是当今影响人类生活和健康的三大主要疾病之一，中国最新的统计数据显示女性不孕症的发病率已高达18%。虽然已经发现了许多不孕症的潜在致病基因，但尚不清楚不孕症的分子机制以及致病通路。动物模型是研究人类疾病不可缺少的实验工具。非人灵长类动物（non-human primates, NHPs）模型是与人亲缘性最高的动物模型，其中猕猴和食蟹猴是实验室最常用的非人灵长类动物模型，与人类约有95%以上的基因同源性，且与人类生殖特征、生殖周期等极其相似。相较于小鼠、大鼠等不能完全代表不孕症临床表型的模式生物来说，NHPs模型是研究不孕症的最佳选择。该文就NHPs模型在女性不孕症中的运用进行了总结，进一步对NHPs模型的应用提出一些思考，望为生殖健康的相关研究提供参考。

参考文献：王家洁,杨祺颖,石宏.非人灵长类动物模型在女性不孕症研究中的运用[J].生命科学,2022,34(11):1456-1464.DOI:10.13376/j.cbls/2022159.

（二）模型研制

1. 药物性牙龈肥大动物模型

药物性牙龈肥大是由钙通道阻滞剂、免疫抑制剂、抗癫痫药等引起的牙龈组织特异性肥大及纤维化。过去二十年间，学者从流行病学、临床试验、细胞学等层面对药物性牙龈肥大发生机制进行了大量研究。然而受限于临床患者数量及伦理问题，对其相关机制及治疗的深入研究依赖于动物实验。本文回顾了以往研究中药物性牙龈肥大动物模型的建立方法、相关机制及影响因素，以期为研究者建立可靠的动物模型提供参考。

参考文献：李佳博,臧文丽,潘亚萍.药物性牙龈肥大动物模型的建立及相关机制[J].口腔医学,2022,42(10):938-941.DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2022.10.014.

2. 围脑膜感染动物模型

硬脑膜对于抵御感染性疾病侵犯神经中枢的作用尚未明确.文中探究颅周感染对硬脑膜的作用,建立围脑膜感染的动物模型.方法 颅顶部皮下注射大肠杆菌建立小鼠颅顶部化脓性感染,HE染色观察硬脑膜在注射细菌72 h后的形态学改变,HE染色及免疫荧光观察脑组织在注射细菌72 h后的形态学改变.结果 成功建立小鼠颅顶部皮下化脓性感染.HE染色发现注射细菌72h后硬脑膜上出现血管外细胞渗出灶、血管内细胞团块以及血栓样结构形成两大类形态学改变,血管外病变数目和细菌浓度无明显相关,血管内病变仅见于高浓度组;脑组织HE染色未见形态学改变,免疫荧光可见星形胶质细胞和小胶质细胞广泛激活.前者激活程度和细菌浓度呈正相关,后者则未表现出浓度相关性.结论 以颅顶部皮下注射大肠杆菌为代表的围脑膜感染可在72h后引起硬脑膜上广泛、兼具血管内外病变的炎性反应,并可在不破坏硬脑膜结构完整性的前提下激活脑实质内的星形胶质细胞和小胶质细胞等免疫细胞组分。

参考文献：刘韬,冯国栋,黄温勉,等. 围脑膜感染动物模型的建立[J]. 医学研究生学报,2022,35(11):1138-1143. DOI:10.16571/j.cnki.1008⁃8199.2022.11.004.

3. 体外膜肺氧合治疗心源性休克大鼠模型

建立一种简便的静脉-动脉体外膜肺氧合（VA ECMO）治疗心源性休克（CS）的大鼠模型。方法 25只SD雄性大鼠（350±50） g按随机数字表法分成假手术组（5只）, CS组（10只）和VA ECMO组（10只）。5%七氟烷诱导麻醉, 16 G静脉留置针经口气管插管并连接呼吸机。右侧股动脉置入22 G静脉留置针, 同侧颈静脉置入自制静脉引流管, 分别作为ECMO的动脉灌注端及静脉引流端。术中监测血压心率, 并在术前（T0）, CS后30 min（T1）及停机时（T2）检测血气, 同时检测心肌酶学变化。组间比较采用t检验。结果 VA ECMO组1只死于颈静脉破裂, CS组1只大鼠死于恶性心律失常。停机时Na+[（129.00±2.00） mmol/L]、红细胞比容（Hct）[（29.90±1.90）%]和血红蛋白（Hb）[（83.00±1.00） g/L]低于CS后[（139.00±3.00） mmol/L、（38.70±1.70）%、（137.00±3.00） g/L)], 差异有统计学意义（t=10.625、20.362、11.417, P＆lt;0.05）, 停机时K+[（5.60±0.30） mmol/L]高于CS后[（4.30±0.20） mmol/L], 差异有统计学意义（t=10.625, P＆lt;0.05）。VA ECMO组的肌钙蛋白I（cTnI）[（404.50±54.47） pg/ml], 肌钙蛋白T（cTnT）[（411.80±43.04） pg/ml]和肌酸激酶（CK-MB）[（4.72±0.79） ng/ml]均低于CS组[（657.40±78.23） pg/ml、（563.40±57.40） pg/ml、（5.72±0.51） ng/ml], 差异有统计学意义（t=7.502、5.980、5.154, P＆lt;0.01）。结论本研究成功建立一种简便、稳定的VA ECMO治疗CS的大鼠模型, 为进一步研究VA ECMO在多种疾病下的作用机制提供了模型基础。

参考文献：程行东,黄健,魏世林,李鉴,翟科蓉,吴向阳,高秉仁,李勇男.体外膜肺氧合治疗心源性休克大鼠模型的建立[J].中华实验外科杂志,2022,39(08):1607-1609.

4. 宫腔粘连动物模型

建立稳定的宫腔粘连(IUA)病理性再生动物实验模型.方法 将30只雌性SD大鼠随机分为实验组和对照组,每组各15只.实验组通过自制2 mm直径刮匙分别对动情期大鼠的左、右侧子宫内膜进行轻度、重度机械损伤并设为轻度机械损伤组、重度机械损伤组;对照组大鼠开腹后不做子宫内膜损伤处理,进行假手术对照.分别于术后0 h、24 h、72 h、5 d、7 d从每组随机选取3只大鼠取出双侧子宫行快速冰冻切片,分别进行子宫内膜细胞中主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(MHCⅡ)、5-溴脱氧尿苷(BrdU)免疫组织化学染色,观察术后7 d不同大鼠内膜腺体情况以及术后不同时期不同机械损伤程度的大鼠子宫内膜组织炎性反应及子宫内膜组织增生修复变化.结果 轻度机械损伤组术后7 d可见少量红染含BrdU的细胞及蓝染的MHCⅡ细胞,子宫内膜基本修复,轻度炎症反应存在;重度机械损伤组术后7 d未见腺体或腺体数目极少,未见明显红染含BrdU的细胞,可见少许蓝染的MHCⅡ细胞、轻度炎症反应、内膜组织纤维化,局部管腔闭合,出现粘连.与对照组相比,术后7 d大鼠子宫内膜腺体数目随着子宫内膜机械性受损伤程度增加而相应减少(P<0.001).结论 采用切开缝合子宫内膜机械损伤法可以成功建立大鼠IUA模型.大鼠子宫内膜轻度机械损伤后可以再生达到基本修复水平,而重度机械损伤后子宫内膜组织无法达到基本修复,且出现组织纤维化导致IUA。

参考文献：石雯,周抒. 宫腔粘连动物模型的建立[J]. 新医学,2022,53(9):649-654. DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2022.09.006.

5. 呼吸道合胞病毒感染致小鼠急性肺损伤动物模型

筛选人呼吸道合胞病毒高毒株并经下呼吸道感染BALB/c小鼠，建立小鼠急性肺损伤动物模型。方法 将呼吸道合胞病毒野生株HRSV-A-GZ08-0在8月龄BALB/c雌鼠中进行连续传代，筛选得到高毒株R96-5。分别经下呼吸道攻毒野生株HRSV-A-GZ08-0和高毒株R96-5感染BALB/c小鼠，建立急性肺损伤动物模型，通过对小鼠体重变化、存活情况、肺灌洗液病毒滴度、肺切片免疫荧光检测，以及肺组织病理损伤、炎性反应和肺气血屏障损伤等方面对模型进行评价。结果 与野生株HRSV-A-GZ08-0感染组小鼠比较，同等剂量高毒株R96-5感染组小鼠存活率显著下降，攻毒后6日R96-5感染组小鼠存活率降至0,而野生株HRSV-A-GZ08-0感染组存活率为100%,且R96-5感染组肺灌洗液中病毒滴度显著升高，在感染后第2、3天病毒基因拷贝数显著升高，且肺切片免疫荧光检测同样验证此结果，hRSV F蛋白平均荧光强度明显增高。高毒株R96-5感染组小鼠炎症反应显著，TNF-α、IFN-γ和CCL-3相对表达水平均有所升高，肺气血屏障破坏明显，白蛋白浓度及肺指数均升高，肺组织病理损伤显著。结论 高毒株R96-5感染小鼠具有典型的重症呼吸道病毒感染致急性肺损伤病理特征，重症呼吸道病毒感染致急性肺损伤动物模型构建成功，此模型可用于该类型感染致急性肺损伤进展为急性呼吸窘迫综合征的病理生理机制及药物干预研究。

参考文献：杨筱萌,罗语思,郭名扬,陈芳,沈胡艳,牟荣,沈祥春,张科,李金福.人呼吸道合胞病毒感染致小鼠急性肺损伤动物模型的建立[J].中国病原生物学杂志,2022,17(09):993-998+1004.DOI:10.13350/j.cjpb.220901.

6. 低温微创冷冻减脂动物模型

 探讨建立大鼠皮下脂肪微创冷冻减脂实验的动物模型。方法：将大鼠随机分为低温组（0℃组、-20℃组、-40℃组、-60℃组、-80℃组）以及室温对照组（Control组），利用不同低温干预造成大鼠皮下脂肪局部冷损伤，观察脂肪厚度及病理学改变。结果：超声示各低温组均有不同程度脂肪厚度减少，在无皮肤损伤情况下低温-60℃干预60 s时脂肪厚度减少最为明显（P<0.01）。病理学显示局部冷冻后随着温度的降低，炎症细胞浸润与脂肪细胞破坏愈加明显，在低温-60℃干预60 s 3 d后脂肪组织炎症细胞浸润达到峰值（P<0.01）。与Control组比，-60℃组脂肪组织内NF-κB-p65在第2周时表达明显上升，TGF-β1在第4周时阳性表达明显上升（P<0.01）。-20℃组TUNEL染色细胞凋亡逐渐增多，-60℃组干预60 s3 d后细胞凋亡最明显（P<0.01）。结论：采用低温探针技术在低温-60℃干预60 s条件下，可建立稳定的SD大鼠皮下脂肪微创冷冻减脂模型。

参考文献：胡大利,曹卫红,朱莉莉,仇灵江,林威钢,蔡卫超,杨霖璟,叶超.低温微创冷冻减脂动物模型的构建[J].温州医科大学学报,2022,52(09):705-711.

7. 侧脑室注射脂多糖脑微出血动物模型

 探讨采用侧脑室注射脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）建立脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）动物模型的可行性。方法 将24只SD大鼠随机分为对照组和低（50μg）、中（75μg）、高剂量LPS（100μg）模型组，每组6只。采用脑立体定位仪右侧脑室单次注射LPS法造模，侧脑室注射位点为：前囟为原点，向后0.8 mm,向右1.5 mm,脑膜下进针深度3.8 mm。对照组给予等体积生理盐水。实验过程中记录大鼠存活情况。给药48 h后采用新物体识别实验和旷场实验分别检测大鼠非空间记忆认知功能和运动功能。采用体视显微镜观察大鼠脑表面微出血情况，HE染色检测大鼠脑组织病理性脑微出血（cerebral microhemorrhages, CMH）数量和大小，免疫荧光法检测大鼠脑组织微出血部位胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达。采用Spearman相关性分析GFAP阳性表达面积与CMH数量及大小的相关性。结果 对照组和低剂量LPS模型组大鼠均存活（100%）,中、高剂量LPS模型组大鼠分别存活5只（5/6）、3只（3/6）。对照组大鼠未见脑表面微出血，低、中、高剂量LPS模型组均可诱导出脑表面微出血。低、中、高剂量LPS模型组脑组织CMH个数较对照组增多，面积增大（均P<0.05）。新物体识别实验和旷场实验结果显示，对照组及低、中、高剂量LPS模型组大鼠辨别指数、水平活动距离、垂直运动次数差异均无统计学意义（均P>0.05）。低、中、高剂量LPS模型组GFAP阳性表达面积高于对照组（均P<0.05）。GFAP阳性表达面积与CMH数量（r=0.80,P<0.05）、大小（r=0.74,P<0.05）均呈正相关。结论 侧脑室注射LPS可成功建立CMBs动物模型，结合大鼠存活率与微出血情况，75μg LPS可作为诱导大鼠急性CMBs相对理想的剂量。

参考文献：吴倩,张恒,卢永婷,李春艳,贾文姬,鲍天昊,韩剑虹.侧脑室注射脂多糖建立脑微出血动物模型研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2022,29(05):393-397+403.

8. 围脑膜感染动物模型

硬脑膜对于抵御感染性疾病侵犯神经中枢的作用尚未明确。文中探究颅周感染对硬脑膜的作用，建立围脑膜感染的动物模型。方法 颅顶部皮下注射大肠杆菌建立小鼠颅顶部化脓性感染，HE染色观察硬脑膜在注射细菌72 h后的形态学改变，HE染色及免疫荧光观察脑组织在注射细菌72 h后的形态学改变。结果 成功建立小鼠颅顶部皮下化脓性感染。HE染色发现注射细菌72h后硬脑膜上出现血管外细胞渗出灶、血管内细胞团块以及血栓样结构形成两大类形态学改变，血管外病变数目和细菌浓度无明显相关，血管内病变仅见于高浓度组；脑组织HE染色未见形态学改变，免疫荧光可见星形胶质细胞和小胶质细胞广泛激活。前者激活程度和细菌浓度呈正相关，后者则未表现出浓度相关性。结论 以颅顶部皮下注射大肠杆菌为代表的围脑膜感染可在72h后引起硬脑膜上广泛、兼具血管内外病变的炎性反应，并可在不破坏硬脑膜结构完整性的前提下激活脑实质内的星形胶质细胞和小胶质细胞等免疫细胞组分。

参考文献：刘韬,冯国栋,黄温勉,蔡含笑.围脑膜感染动物模型的建立[J].医学研究生学报,2022,35(11):1138-1143.DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2022.11.004.

9. 猪温病热盛证动物模型

筛选猪温病发热模型的造模方法并确定临床症状评定标准。以呋塞米注射液、脂多糖（LPS）、大肠杆菌菌悬液为致模因素，采用3种不同方法进行造模，即猪耳缘静脉注射呋塞米注射液（0.05 mL/kg BW）,再以LPS（0.5μg/kg BW、1.5μg/kg BW）耳缘静脉注射攻毒；猪耳缘静脉注射LPS（1.5μg/kg BW）,再以大肠杆菌菌悬液（0.3 mL/kg BW、0.5 mL/kg BW）耳缘静脉注射攻毒；猪耳缘静脉注射大肠杆菌菌悬液（0.3 mL/kg BW、0.2 mL/kg BW）进行攻毒。观测猪直肠温度、呼吸、饮食、精神、呕吐等情况。结果显示，注射呋塞米注射液与不同剂量LPS未制造出猪温病的全部临床症状；同时注射LPS与不同剂量大肠杆菌菌悬液能复制出猪温病模型，但大肠杆菌菌悬液0.5 mL/kg BW剂量组动物存在死亡，且LPS与大肠杆菌菌悬液均有致热之效；注射不同剂量的大肠杆菌菌悬液，剂量为0.3 mL/kg的大肠杆菌菌悬液即能有效复制出猪温病模型。结果提示，猪按0.3 mL/kg BW的剂量，经耳缘静脉单次注射浓度为2×109 cfu/mL的大肠杆菌菌悬液即可复制出猪温病热盛证模型；可将“发热，精神萎靡，饮食欲下降，不愿走动，呼吸加深加粗或喘，粪便变软或稀，耳部、鼻盘、蹄部、臀部出现出血斑，舌象深红或绛紫等临床症状”作为猪温病热盛证临床症状评定标准。

参考文献：同海妮,杨彦平,毕冠华,张学燕,刘艳.猪温病热盛证动物模型的建立[J].中兽医医药杂志,2022,41(06):76-80.DOI:10.13823/j.cnki.jtcvm.2022.06.016.

10. 人骨肉瘤裸鼠胫骨原位移植动物模型

进一步探讨采用人来源的骨肉瘤组织进行原位移植形成骨肉瘤动物模型的可行性。方法 通过将组织完整的肿瘤组织原位移植到裸鼠胫骨，建立一种人骨肉瘤原位移植模型。从第3代人骨肉瘤皮下移植瘤中获得完整的肿瘤碎片，植入18只裸鼠的胫骨近端。移植后4周处死动物进行尸检，并对局部肿瘤生长和转移进行大体和病理检查。结果 最终16只裸鼠发生了局部胫骨内骨肿瘤，2只裸鼠术后5 d内死亡，造模2周后裸鼠下肢可见肿瘤状组织形成。裸鼠胫骨移植瘤不仅在X射线上具有人类原发骨肉瘤的特征，而且在病理切片和免疫组化上也表现出了人类原发骨肉瘤的特性。结论 人骨肉瘤可以在裸鼠胫骨进行原位移植，且这种模型可能与临床相似，可用于肿瘤局部生长、转移形成和治疗的研究。

参考文献：吴文涛,田振,陈锦鸿,娄朝晖.人骨肉瘤裸鼠胫骨原位移植动物模型[J].河南医学研究,2022,31(23):4254-4257.

11. 副溶血性弧菌感染动物模型

 构建副溶血性弧菌感染的理想动物模型,旨在为探究该菌引起胃肠道疾病的致病机制奠定基础。本研究将适宜浓度的ATCC17802菌液经口灌胃感染2日龄新西兰幼兔和4～5周龄BALB/c小鼠,观察动物的生存率及感染症状,收集其肠积液、血液、粪便及不同部位（小肠近端、小肠中段、小肠远端、盲肠、结肠）的胃肠道组织等样本,进行微生物及生理生化分析。结果表明,小鼠感染组无死亡,出现轻度蜷缩、畏寒,无明显腹泻和肠道病理症状,且该菌在小鼠胃肠道的定殖能力较弱,在感染24 h后小鼠恢复正常。与小鼠相比,幼兔感染组的死亡率较高并产生严重腹泻,解剖后发现幼兔胃肠道出现明显红肿及腹腔积水,且该菌主要在小肠远端定殖并引起组织严重损伤、上皮屏障功能降低和肠道炎症,呈现出典型的副溶血性弧菌感染腹泻症状。总体而言,幼兔模型更适宜作为探究副溶血性弧菌致病性的动物模型,该模型可稳定表现副溶血性弧菌感染的典型临床和病理症状,为揭示副溶血性弧菌致病机制及药物干预提供了较理想的实验模型参考。

参考文献：刘静,张昭寰,徐欢,吴倩,潘迎捷,赵勇. 不同副溶血性弧菌感染动物模型的构建及比较研究[A]. 中国食品科学技术学会.中国食品科学技术学会第十九届年会论文摘要集[C].中国食品科学技术学会:中国食品科学技术学会,2022:2.DOI:10.26914/c.cnkihy.2022.050872.

12. 运动病及前庭适应大鼠模型

通过评定大鼠发生条件性厌食的程度及晕反应指数，构建一种简便、可靠的大鼠运动病动物模型及前庭适应动物模型。方法 （1）建立运动病动物模型72只对0.15%糖精水饮用量稳定的SD雄性大鼠随机分为两组对照组、180°/s旋转刺激组和240°/s旋转刺激组，旋转刺激组分为单次旋转刺激15min组、20min组、25min组、30min组和35min组，共12组，每组6只，测量大鼠旋转刺激前后24小时0.15%糖精水的饮用量变化及旋转运动刺激后晕反应指数。（2）建立前庭适应动物模型18只晕敏感大鼠随机分为三组进行旋转运动刺激，每组6只，分别进行每天旋转刺激、间隔1天旋转刺激、间隔2天旋转刺激，每次刺激30分钟，在旋转运动训练开始后的第1、3、7、14、21天测量旋转刺激后24小时的糖精水饮用量和晕反应指数。结果 （1）180°/s旋转运动刺激组大鼠在不同的旋转运动刺激时间下，0.15%糖精水的饮用量未发生明显改变，晕反应指数随着旋转运动刺激时间的延长而增高；240°/s旋转运动刺激组大鼠在25min、30min和35min旋转运动刺激组的糖精水饮用量明显下降，晕反应指数在25min组最高。（2）进行每天连续旋转训练的晕敏感大鼠第7、14天糖精水饮用量显著下降，第14、21天逐渐恢复到训练前水平，晕反应指数呈现逐渐下降的趋势。间隔1天和间隔2天旋转训练的晕敏感大鼠糖精水饮用量的变化趋势不明显，晕反应指数在训练的最后1天仍处于较高水平。结论 240°/s旋转运动刺激25min可成功诱导大鼠发生运动病；连续进行21天240°/s旋转刺激30min可成功使大鼠产生前庭适应。

参考文献：张卓儒,张敏,李聪聪,姜一弘,刘玉辉,畅通,王小成,周小燕.运动病及前庭适应大鼠模型的建立与评价[J].中华耳科学杂志,2022,20(06):923-928.

13. 眼脉络膜新生血管动物模型

糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和病理性近视等眼底疾病常伴有脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的生成，往往会导致失明。现有研究显示CNV具体形成机制仍不清楚，这一过程涉及多种影响因素。目前临床上采用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物对此展开治疗，但在治疗过程中发现某些情况下这类药物疗效不好甚至没有疗效。基于此，学者们采用多种方法建立不同CNV疾病模型，比较其与临床上人类CNV发生发展的异同，探讨不同条件下CNV产生的原因，为CNV治疗寻找新靶点、新方向。本文综述了近年来已发现及正在研究的CNV形成机制，并介绍相关病理模型及其与人类CNV的相关性，以期为后续研究提供参考。

参考文献：谢金华,宋硕,熊亚妮,张鹏,孟永,李华.眼脉络膜新生血管动物模型及其与临床发病机制相关性研究[J].中国新药杂志,2022,31(23):2369-2376.

14. 卵巢切除模拟绝经后骨质疏松动物模型

卵巢切除动物模型是目前应用最普遍的模拟绝经后骨质疏松的经典模型，但是不同种属动物的应用仅能表现骨质疏松疾病的部分特点，因此动物模型无法复现人类骨质疏松的整体面貌。同时两者成模效果的评价依赖精准的测量手段，合适的测量方法才能反映出病理探究和疗效评价的科学性和一致性。笔者就卵巢切除动物模型中大鼠、小鼠、兔和羊的造模特点与应用领域，以及所运用的现代评价手段，如骨密度、血生化代谢指标、骨组织形态计量学和生物力学方面进行综述，为研究模型中动物及测量方法选择提供参考。

参考文献：陈俊景,吕敦庆,潘宇,潘晓华.卵巢切除模拟绝经后骨质疏松动物模型的研究[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(12):1848-1853.

15. 慢性脑低灌注小鼠模型

  通过改良微弹簧双侧颈总动脉狭窄（BCAS）法构建慢性脑低灌注（CCH）小鼠模型，并观察其认知功能。方法 本实验时间为2022年4—5月。选取30只雄性C57BL/6J小鼠，随机分为假手术组和模型组，各15只。模型组小鼠通过改良微弹簧BCAS法构建CCH小鼠模型，主要使用直径0.08 mm的非吸收外科缝合线，将直径0.18 mm的钢丝与颈总动脉（CCA）牢固结扎，然后缓慢抽出钢丝。假手术组小鼠仅分离两侧CCA，随后缝合消毒。术后第1天进行MRI扫描；术后第1天、1个月和2个月，分别从假手术组和模型组随机选取5只小鼠，检测其脑血流量（CBF）及低灌注区占比；两组小鼠均于术后2个月进行Morris水迷宫实验，以检测其实验第1～5天游泳距离、逃避潜伏期及实验第6天60 s内穿过平台象限的次数。结果 T2WI显示，术后第1天两组小鼠均未发生急性脑梗死及其他异常改变。术后第1天、1个月、2个月，模型组小鼠CBF少于假手术组，低灌注区占比高于假手术组（P＜0.05）；术后1个月、2个月，模型组小鼠CBF多于术后第1天，低灌注区占比低于术后第1天（P＜0.05）。实验第3、4、5天，模型组小鼠游泳距离长于假手术组（P＜0.05）。实验第1、2、3、4、5天，模型组小鼠逃避潜伏期长于假手术组（P＜0.05）。实验第6天，模型组小鼠60 s内穿过平台象限的次数多于假手术组（P＜0.05）。结论 通过改良微弹簧BCAS法构建的CCH小鼠模型弥补了微弹簧无法进行活体MRI扫描的缺陷，且能维持低灌注状态，小鼠存在学习和记忆能力受损，这为探究CCH发病机制提供了新的建模思路。

参考文献：郭文娟,孙庆玲,李婷,魏明清,倪敬年,时晶.慢性脑低灌注小鼠模型构建及其认知功能研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2022,30(12):40-43.

16. 2型糖尿病小鼠模型

为了建立一种类似2型糖尿病患者的动物模型，采用饲喂高糖高脂饲料和注射小剂量（40 mg/kg）链脲佐菌素（STZ）的方法模拟建立2型糖尿病小鼠模型。将80只雄性C57 BL/6J小鼠随机分配为2型糖尿病（T2D）组和正常对照（CHOW）组，分别以高糖高脂饲料和基础饲料喂养后观察两组小鼠体重和血糖的变化。结果发现，T2D组小鼠的体重和血糖均高于CHOW组且趋于稳定，此外T2D组小鼠表现出明显的葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗现象；通过对两组小鼠的肝脏和脂肪组织进行苏木精-伊红染色发现，T2D组小鼠两种组织中的脂肪泡均明显多（大）于CHOW组。因此采用饲喂高糖高脂饲料和连续3 d腹腔注射40 mg/kg剂量的STZ的方法诱导建立2型糖尿病小鼠模型，成模率和存活率达80%以上，说明该模型的建立方法经济实用且方便有效。

参考文献：左心真,王蒙蒙,董晓.2型糖尿病小鼠模型的建立[J].青岛农业大学学报(自然科学版),2022,39(04):259-264.

17. 肺原位移植瘤小鼠模型

本研究拟建立一种小鼠肺癌原位移植瘤模型，用于模拟临床患者肺癌的发生及发展。方法构建表达荧光素酶报告基因的小鼠肺癌细胞LLC-luc，通过手术将LLC-luc细胞注射至小鼠左肺，构建原位移植瘤模型。使用CT和活体荧光成像系统对原位移植瘤模型进行示踪监测，并于肿瘤移植后第14天取材，IHC检测组织免疫学及免疫微环境特征。结果LLC-luc细胞注射后，原位移植肿瘤成功定植于左肺，可通过CT和活体荧光成像示踪监测肿瘤的发展过程，IHC结果显示肿瘤具备转移潜质，肿瘤内部存在免疫细胞浸润。结论本研究成功建立了一种易于评价，贴近于临床患者肺癌的发展的小鼠肺癌原位移植瘤模型。

参考文献：杨星九,张文龙,史旭东,李梦媛,张国新,高苒.肺原位移植瘤小鼠模型的建立[J/OL].中国实验动物学报:1-7[2022-12-29].

18. 人冠状病毒229E湿热疫毒袭肺病证结合小鼠模型

在采用外部湿热因素造成中医湿毒袭肺小鼠模型的基础上，同时采用人冠状病毒229E（HCoV-229E）感染小鼠造成肺炎模型，建立湿热疫毒袭肺病症结合小鼠模型。方法对湿热感染不同天数的小鼠中医证候表征、肺指数和肺部病毒载量、肺部病理结构与影像学、小鼠血清胃泌素（Gas）、下丘脑前列腺素E2（PGE2）、环磷酸腺苷（cAMP）及肌糖原评价湿毒疫动物模型。结果人冠状病毒肺炎湿热疫毒袭肺证小鼠病证结合模型小鼠饮食量下降和饮水量增加，毛发枯燥发黄，行动迟缓爱扎堆，大便便溏。肺指数增加（P＜0.01），肺部病毒核酸呈阳性表达，肺组织可见病理结构变化及斑点状阴影。小鼠体内肌糖原含量、血清胃泌素含量、下丘脑cAMP、PGE2的含量在感染后均有显著升高（P＜0.05）。结论本研究建立的HCoV-229E湿热疫毒袭肺证病证结合小鼠模型与临床疾病表征具有一致性，可为诊断及治疗具有该证候的病毒性肺炎与开发相关药物的日常研究，提供了一种可靠的评价动物模型。

参考文献：庞博,张敬升,郭姗姗,孙静,包蕾,徐英莉,曹姗,陈梦苹,王雅欣,赵荣华,崔晓兰.人冠状病毒229E湿热疫毒袭肺病证结合小鼠模型的建立及评价[J/OL].中国药物警戒:1-11[2022-12-29].

19. SBP2基因突变小鼠模型

构建硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2（SBP2）突变型转基因小鼠模型，并分析其甲状腺表型。方法 利用同源重组工程技术建立Sbp2基因突变敲入打靶载体，Southern blot筛选阳性胚胎干细胞克隆，利用显微注射法制备嵌合体小鼠，经育种后获得F3代小鼠。采用充足硒饲料和低硒饲料喂养F3代小鼠60 d,喂养30 d及60 d时采用放射性免疫法测定其甲状腺功能。结果 Sbp2 R129X和R775X突变敲入打靶载体电转入胚胎干细胞后分别获得12个和23个阳性克隆，经Southern blot筛选后通过显微注射法分别获得36只Sbp2 R129X和27只Sbp2 R775X嵌合体雄鼠，育种结果显示纯合突变和复合杂合突变的F3代小鼠均在胚胎期死亡。充足硒饲料喂养下Sbp2 R129X和R775X杂合突变小鼠的甲状腺功能与野生型小鼠相比差异无统计学意义，而低硒饲料喂养下R775X杂合突变雌鼠的血清T4、雄鼠的血清rT3,以及雌鼠和雄鼠的T4/T3比值均显著增高（P＜0.05）。结论 成功建立了Sbp2 R129X和R775X基因突变敲入小鼠模型，低硒诱导下R775X杂合突变小鼠可模拟SBP2缺陷患者的甲状腺表型。

参考文献：赵洋,丁习,吕宏军,伍丽萍,邓雪阳,浮姣.SBP2基因突变小鼠模型的制备及甲状腺表型分析[J].山西医科大学学报,2022,53(10):1286-1293.DOI:10.13753/j.issn.1007-6611.2022.10.013.

20. 哮喘痰热郁肺证大鼠模型

建立符合临床证候特点的哮喘痰热郁肺证大鼠模型,并对此模型进行评价。方法:将36只Wistar大鼠依据随机数字表随机分为空白组、模型组、定喘汤组3组。空白组进行常规饲养,并以生理盐水代替药物干预;模型组和定喘汤组以复合多因素方法制备病证结合大鼠模型,治疗上分别予生理盐水和定喘汤。结果:与空白组比较,模型组大鼠出现体温升高,喜卧少动,毛发枯燥,呼吸加快及喘息、节律性收腹喘促,部分大鼠还可闻及哮鸣音,抓挠耳、鼻、头身频率高,口鼻处见黏性分泌物,二便减少,小便色黄等征象,特殊气道阻力显著升高,肺泡壁增厚,肺泡腔融合扩张,伴炎细胞浸润;与模型组比较,定喘汤组病理表现较轻,具有良好的治疗效果。结论:采用复合多因素方法构建哮喘痰热郁肺证大鼠模型成功,模型大鼠一般状态、肺功能变化、肺组织结构改变等情况符合哮喘痰热郁肺证临床证候特点,且以药物反证表明模型成功。

参考文献：王浩,张露,王禹清,张庆祥.哮喘痰热郁肺证大鼠模型初建及评价[J/OL].中医药信息,2022(12):16-20[2022-12-29].