国家人类疾病动物模型资源库介绍
国家人类疾病动物模型资源库(以下简称资源库)依托单位是中国医学科学院医学实验动物研究所。资源库以人类疾病动物模型资源创制、引进、收集、保种、供应和动物实验技术服务为特色,面向世界科技前沿、面向国家重大需求、面向人民生命健康,提供强有力的支撑保障。
资源库现有人类疾病动物模型的资源包括疾病特定物种资源、基因工程动物、遗传多样性动物、无菌动物资源、PDX资源和数据资源共六类,共1018种,其中活体保种的为456种,冷冻备份资源687种、1120个line。有16种活体保种的特定人类疾病模式动物资源,包括雪貂、土拨鼠、猕猴、食蟹猴、狨猴、绿猴、布氏田鼠、毛丝鼠、巴马小型猪、树鼩等,拥有国家最多的疾病特色物种资源。
资源库依托自身条件,可以对外提供遗传工程动物模型研制、动物手术模型研制、感染性疾病模型试验、药物和疫苗安全性评价、小动物影像学分析、动物行为学分析、实验动物微生物和环境检测、实验动物病理检测、大小鼠动物模型辅助生殖和冷冻保种等服务。
目 录
二、2022.4-2022.8 PubMed数据库收录的动物模型相关文献
5. 年轻供体小鼠的粪便微生物群移植可改善老年小鼠的卵巢功能
17. Vericiguat在大鼠和狗体内的药代动力学和质量平衡分布研究
4. 一种新的小鼠过敏试验模型的建立及其在中药注射剂致敏性评价中的应用
5. 母体接种寨卡DNA疫苗后可使乳鼠获得抵抗病毒攻击的被动免疫力
8. 青光安颗粒剂对DBA/2J小鼠视网膜中自噬途径相关蛋白表达的影响
12. 蒲参胶囊对心肌梗死动物模型心室重构和心室舒缩功能的影响
15. 新型钠磷转运蛋白抑制剂DZ1462在5/6肾切除高磷血症模型大鼠中的药效研究
23. 伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞干预治疗骨质疏松动物的骨组织生物力学性能研究
人类疾病动物模型资源动态(2022年第3期)
一、动物模型相关文献荟萃分析
1. Pubmed收录的动物模型文献
以“animal model”为关键词,在Pubmed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)进行检索,2022年共发表20,008篇文献。
2. 万方数据库收录的动物模型文献
以“动物模型”为关键词,在万方数据库(https://www.wanfangdata.com.cn/index.html?index=true)进行检索,2022年共发表2177篇期刊论文。使用万方数据库提供的文献检索结果分析工具,对2022年“动物模型”相关中文文献的关键词、作者、机构、学科等分析,结果见图1-5。
就文献发表关键词分布情况而言,相关的关键词包括动物模型、大鼠、小鼠、氧化应激、动物实验、网络药理学等(图1)。
图1万方数据库中“动物模型”相关中文文献的关键词分布情况
就文献发表作者分布情况而言,发表动物模型相关文献最高的学者包括王雅春、刘彦士等(图2)。
图2 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的作者分布情况
就文献发表单位分布情况而言,发表动物模型相关文献最多的单位包括中医药大学第一附属医院、中国农业大学、北京中医药大学、广西中医药大学等(图3)。
图3 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的单位分布情况
就文献发表学科分布情况而言,发表动物模型相关文献最多的学科包括医药卫生、农业科学、生物科学、工业技术等(图4)。
图4 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的学科分布情况
就文献发表杂志分布情况而言,发表动物模型相关文献最多的杂志包括中国组织工程研究杂志、中国比较医学杂志、动物营养学报、中国实验动物学报等(图5)。
图5 万方数据库中“动物模型”相关中文文献的学科分布情况
二、2022.4-2022.8 PubMed数据库收录的动物模型相关文献
(一)研究进展
1. 急性缺血性中风大型动物模型比较研究
在过去的几十年里,急性缺血性中风疾病在临床的转化研究方面仍然有限,只有一种药物——重组组织型纤溶酶原激活剂,实现了从科学研究到临床实践。为了在临床研究前进行改进,可使用急性缺血性卒中大型动物模型。目前,这些模型包括狗、猪、羊和非人类灵长类,它们能够模拟人类脑缺血和再灌注。例如脑血管结构或血栓/缺血的病理生理学,以及各模型的适用性。本研究回顾了用于急性缺血性卒中研究的主要大型动物模型的关键特征,包括:(1)脑血管系统的解剖学和生理学,脑形态、凝血特征和免疫功能;(2) 缺血性卒中建模,血管闭塞方法、梗塞面积的再现性、手术并发症和功能结果评估;(3) 实验流程方面,包括伦理、物流和成本。
参考文献:Taha A, Bobi J, Dammers R, et al. Comparison of Large Animal Models for Acute Ischemic Stroke: Which Model to Use?. Stroke. 2022;53(4):1411-1422. doi:10.1161/STROKEAHA.121.036050
阐明 γδT细胞的功能需要动物模型来揭示γδT细胞如何参与炎症,因为对促进和控制其发育和功能的因素知之甚少。对小鼠γδT细胞的研究很少,主要是因为这些细胞难以分离、扩增和表征。在这里,我们描述了一种简单的方法,该方法利用关键扩增元件来分离和扩增通常存在于次级淋巴组织中的小鼠 CD4- CD8- CD3+ γδT细胞。培养到第8天,γδT细胞的扩增达到150倍,依赖于外源性IL-2、αCD3 和αCD28,并且高效、可重复。这些研究显示细胞因子IFNγ和粒酶B的高水平表达,以及 IL-24 上调。用IL-2处理后,扩增的 γδT细胞的表达分析显示高水平的粒酶B、粒酶D 和IFNγ。乳酸脱氢酶 (LDH) 细胞毒性试验表明,扩增的γδT细胞可有效诱导小鼠 MC38 结肠癌、E0771 乳腺癌和 B16 黑色素瘤细胞的溶解,其效应物与靶点的比例为 10:1。这些发现表明,小鼠γδT细胞可以成功地分离、扩增并用于进行临床前治疗研究。
参考文献:Williams L, Dery KJ, Lee WH, Li H, Shively JE, Kujawski M. Isolation and expansion of murine γδT cells from mouse splenocytes. J Immunol Methods. 2022;508:113322. doi:10.1016/j.jim.2022.113322
在女性的一生中,乳腺上皮细胞经历周期性扩张和增殖,这取决于乳腺干/祖细胞 (MaSC) 激素水平变化的周期性变化。老年女性乳腺导管结构萎缩和乳腺功能丧失伴随着MaSCs的失活,有时甚至导致乳腺癌。然而,MaSC 在整个生命周期中的基因表达特征仍不清楚。于是我们测试了 CD24+ CD49fhigh的组织再生能力,从新生小鼠(4 天)到老年小鼠(360 天)的六个时间点的MaSC。进一步的RNA-seq分析根据基因表达模式鉴定了四组基因特征。在新生儿的第4天显示最高水平,在老年时水平最低。我们还发现了一个与衰老相关的基因特征,显示老年小鼠发生了显着变化,其中表明衰老过程与干性丧失之间存在关联。与衰老相关的基因特征显示出对癌症信号通路以及与衰老相关的疾病(包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病)的调节。此外,分别在 D20、D40、D90 和 D180 鉴定了 425、1056、418 和 1107 个基因变体,据报道,它们大多与癌症的肿瘤发生和转移有关。总之,目前的研究首次证明了MaSCs中基因表达从新生到衰老的转变,会导致老年小鼠的干性损失、衰老,甚至乳腺癌。
参考文献:Huang X, Xu Y, Qian L, et al. Evolution of gene expression signature in mammary gland stem cells from neonatal to old mice. Cell Death Dis. 2022;13(4):335. Published 2022 Apr 12. doi:10.1038/s41419-022-04777-x
小鼠的衰老可以通过基因组中特定位点的DNA甲基化变化来追踪。研究中,我们使用Infinium小鼠甲基化BeadChip来比较 C57BL/6 (B6) 和 DBA/2J (DBA) 小鼠中的表观遗传修饰。我们观察到在这些常用的近交系小鼠品系中与年龄相关的DNA甲基化存在显着差异,这表明一个品系的表观遗传特征不能简单地应用于其他品系。在B6小鼠中,与年龄相关的低甲基化主要集中在 CpG的高甲基化,而在DBA小鼠中,CpG在衰老时表现出相当低的甲基化。有趣的是,具有最高年龄相关性的CpG在B6和DBA小鼠中仍然重叠,并且包括基因HSF4,Prima1,Aspa和Wnt3a. 尤其HSF4和Prima1是基于全基因组深度测序方法的研究中的顶级候选者。此外,HSF4,Aspa和Wnt3a揭示了人类同源区域中高度显着的与年龄相关的DNA甲基化。随后,我们使用四个相关区域的焦磷酸测序建立了一个有针对性的表观遗传图谱,该图谱与B6有非常高的相关性。R2 = 0.98,DBA (R2 = 0.91)。总之,B6和DBA小鼠之间的甲基化组差异很大,而在这些品系甚至人类中,与年龄相关的变化是保守的。我们具有4个CpG的靶向表观遗传图谱为研究人员分析小鼠衰老提供了一种工具。
参考文献:Perez-Correa JF, Tharmapalan V, Geiger H, Wagner W. Epigenetic Clocks for Mice Based on Age-Associated Regions That are Conserved Between Mouse Strains and Human. Front Cell Dev Biol. 2022;10:902857. Published 2022 Jun 3. doi:10.3389/fcell.2022.902857
高龄产妇的特点是卵巢中卵母细胞的数量和质量下降,衰老过程伴随着肠道菌群组成的变化。然而,关于肠道微生物群与卵巢衰老之间的关系知之甚少。通过使用粪便微生物群移植 (FMT) 将年轻 (5 周龄) 小鼠的肠道菌群移植到老年 (42 周龄) 小鼠中,我们发现 FMT 治疗小鼠的肠道微生物群组成呈现“年轻表型”和共生细菌的增加,例如双歧杆菌和瘤胃球菌科. 此外,FMT 治疗的小鼠表现出抗炎细胞因子 IL-4 增加和促炎细胞因子 IFN-γ 减少。用于评估卵巢功能的生育力测试表明,接受 FMT 治疗的雌性小鼠的第一窝产仔数显着高于非 FMT 组。形态学分析表明 FMT 治疗小鼠卵巢中的卵泡闭锁和细胞凋亡显着减少以及细胞增殖增加。我们的研究结果还表明,FMT 改善了老年卵巢的免疫微环境,巨噬细胞和巨噬细胞衍生的多核巨细胞 (MNGC) 减少。这些结果表明,来自年轻供体的 FMT 可能是延缓卵巢衰老的良好选择。
参考文献:Xu L, Zhang Q, Dou X, et al. Fecal microbiota transplantation from young donor mice improves ovarian function in aged mice [published online ahead of print, 2022 May 30]. J Genet Genomics. 2022;S1673-8527(22)00157-6. doi:10.1016/j.jgg.2022.05.006
6. Fancb缺乏导致小鼠卵巢早衰研究
FANCB蛋白是范可尼贫血 (FA) 核心复合物的主要成分,在造血和生殖细胞发育中起重要作用。Fancb基因缺失导致雄性小鼠原始生殖细胞(PGCs)发育缺陷或不育。然而尚不清楚女性生殖细胞发育是否需要 Fancb。在这项研究中,我们发现在 C57/ICR 背景下,Fancb 基因敲除雄性小鼠的生育能力没有受到影响。通过将 Fancb+/-雌性与 Fancb-/Y雄性杂交获得雌性 Fancb-/-小鼠。Fancb-/ -女性的PGC数量显着减少。在Fancb-/-雌性中,出生后观察到的卵母细胞很少,原始卵泡池在6周龄时完全耗尽。然而,来自Fancb-/-小鼠的卵母细胞在受精和从2细胞到囊胚阶段的胚胎发育中是正常的。我们还发现Fancb和Fancl双基因敲除雄性也具有生育能力,附睾中的精子数量与Fancb-/-和Fancl-/-单基因敲除小鼠相比没有减少。总之,这些结果表明,Fancb对女性生殖细胞发育也是必不可少的。Fancb的失活导致成年女性大量生殖细胞丢失和不育。我们还发现 Fancb和 Fancl在调节生殖细胞发育方面没有协同作用。这些结果表明,Fancb对女性生殖细胞发育也是必不可少的。
参考文献:Cen C, Chen J, Lin L, et al. Fancb deficiency causes premature ovarian insufficiency in mice† [published online ahead of print, 2022 May 20]. Biol Reprod. 2022;ioac103. doi:10.1093/biolre/ioac103
7. 压力相关的恐惧记忆获得障碍研究
压力包括对刺激的反应,这些刺激会促进对认知功能的负向或正向反馈,例如学习和记忆过程。在此,我们研究了压力对雄性和雌性小鼠的学习、记忆、焦虑水平和运动活动的影响。我们使用了迷宫判别回避任务 (PMDAT),这是一项基于啮齿动物对新环境的先天探索性反应行为实验。此外,该实验用于评估学习、记忆、焦虑行为和运动活动。雄性和雌性小鼠在每日约束压力(4小时/天,持续3天)后进行测试。结果显示,仅在雌性小鼠中,压力引起的厌恶记忆恢复缺失,表明记忆获取存在性别差别。此外,压力大的女性表现出更多的焦虑样行为和探索行为减少。两种性别的压力反应都会增加血浆皮质酮水平,这表明行为结果与激素分泌无关。我们的研究结果证实了之前的研究,显示了约束压力对认知的两性影响。此外,我们的研究表明,与压力相关的习得缺陷可能是女性情绪反应升高的结果。
参考文献:Nascimento EB, Dierschnabel AL, Lima RH, et al. Stress-related impairment of fear memory acquisition and disruption of risk assessment behavior in female but not in male mice. Behav Processes. 2022;199:104660. doi:10.1016/j.beproc.2022.104660
超声广泛应用于诊断成像。然而鉴于超声波可以在所有可调制的参数范围运行,它的适用性远远超出了生物成像领域,成为一种混合技术。当与静脉注射微泡结合时,通过瞬时打开血脑屏障 (BBB) 有效地辅助药物输送,并促进神经调节。对老年小鼠的研究有助于深入了解低强度超声如何带来其神经调节作用,包括增加突触可塑性和改善认知功能,以及对神经发生和 NMDA 受体介导的神经元信号传导的调节的潜在作用。在阿尔茨海默病 (AD) 病理性衰老小鼠模型中,超声波主要用作BBB开放工具,通过小胶质细胞激活和神经元自噬清除蛋白质聚集体恢复认知。我们讨论了目前可用的超声方法以及衰老小鼠的研究如何与AD相关,并可以加速低强度超声在临床中的应用。
参考文献:Balbi M, Blackmore DG, Padmanabhan P, Götz J. Ultrasound-Mediated Bioeffects in Senescent Mice and Alzheimer's Mouse Models. Brain Sci. 2022;12(6):775. Published 2022 Jun 13. doi:10.3390/brainsci12060775
FGF/FGFR2基因突变导致颅骨中纤维和软骨关节过早融合。导致人类和小鼠的头骨发生形态变化。先前的研究表明,颅骨的形态在畸形综合征中更加明显,包括导致颅缝早闭FGFR2综合征。在这项研究中,我们的目标是检验两个假设:1) Fgfr2C342Y/+突变小鼠相对于野生型同窝小鼠的形态变化程度更大;2)形态变化幅度会通过个体发育而增加。我们的样本包括出生后第14天(P14)和成年阶段Fgfr2C342Y/+ 突变体和野生型。我们使用微型断层扫描(microCT)来创建头骨的图像。颅骨的虚拟重建在3DSlicer软件中生成,使用基于组织密度的体积来定义骨骼表面。我们收集了38个生物同源坐标数据,在面部和神经颅骨上分布大致相等。所有形态均使用R中的 geomorph 包进行分析。样本按年龄和基因型细分。地标坐标分为面部和神经颅部分。使用 bilat.symmetry()函数将每个子集坐标数据与对象对称性叠加。使用每个样本子集的two.b.pls()函数测试跨模块的协方差。结果证实了我们的预期,即在两个时间点,相对于野生型样本,突变样本中面部和神经颅之间的协变幅度增加。在突变样本中,年轻的P14小鼠的面部和颅神经之间的整合比老年人更大。这项研究的结果可帮助研究人员更好了解影响人类颅缝早闭综合征的协方差模式。
参考文献:Martínez-Abadías N, Heuzé Y, Wang Y, Jabs EW, Aldridge K, Richtsmeier JT. FGF/FGFR signaling coordinates skull development by modulating magnitude of morphological integration: evidence from Apert syndrome mouse models. PLoS One. 2011;6(10):e26425. doi:10.1371/journal.pone.0026425
- 大肠杆菌感染肥胖小鼠肠道免疫研究
肥胖小鼠对大肠杆菌(E.coli)诱发的非致死性肺炎的死亡率低于非肥胖小鼠。然而肠道是否有助于肥胖小鼠感染的保护仍不清楚。将64只非肥胖 (NOB) 小鼠分为NOB未感染和NOB-大肠杆菌感染组,将64只高脂饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠分为未感染DIO和DIO-大肠杆菌感染组。鼻内滴入40μl大肠杆菌(4.0×109CFUs),而未感染组使用相同体积的磷酸盐缓冲盐水 (PBS)。在感染后0、12、24 和72小时收集肠道上皮内淋巴细胞 (IEL)和固有层淋巴细胞 (LPL)的T亚群进行流式细胞术分析,同时收集十二指肠和结肠观察组织病理学变化. 结果显示DIO-LPL中CD3+T细胞的百分比感染DIO组显着低于DIO未感染组(p<0.05)。NOB-中IEL中CD4 + T细胞的百分比明显低于 DIO-大肠杆菌组(p<0.05)。NOB-中LPL中CD8 + T细胞的百分比低于12和24小时DIO-大肠杆菌组(p<0.05)。在所有时间点,未感染 DIO的免疫球蛋白 A (IgA)+细胞均高于未感染组(p< 0.05)。DIO-中的IgA+细胞大肠杆菌在12、24和72 h时高于未感染DIO的患者(p<0.05)。结果表明,肥胖小鼠的肠黏膜免疫水平比非肥胖小鼠更活跃。
参考文献:Cai D, Tian B, Liang S, et al. More Active Intestinal Immunity Developed by Obese Mice Than Non-Obese Mice After Challenged by Escherichia coli. Front Vet Sci. 2022;9:851226. Published 2022 Jun 3. doi:10.3389/fvets.2022.851226
小鼠是研究疾病(包括肾脏疾病)最常用的哺乳动物模型,需要密切关注遗传背景的差异对研究的影响。大多数研究人员默认选择使用C57BL/6小鼠,但并非所有C57BL/6小鼠都相同。自从首次建立C57BL/6品系以来,亚系之间遗传背景的差异已经上升,对肾脏疾病中表达的表型有重大影响。此外,考虑到C57BL/6 亚株对肾脏损伤的抵抗力相对较高,选择其他小鼠近交系可能有很大的好处。这些品系在肾脏损伤方面表现出与人类更相似的反应,因此结果可以更好类推到人类。遗传多样化的小鼠(例如 Diversity Outbred 小鼠)使研究人员能够研究与人类相似的肾脏表型,从而产生更密切地反映由于遗传变异导致的人类疾病。因此,研究人员需要始终考虑遗传背景是一个可以显着改变结果的变量。
参考文献:Bufi R, Korstanje R. The impact of genetic background on mouse models of kidney disease. Kidney Int. 2022;102(1):38-44. doi:10.1016/j.kint.2022.03.020
确定抗炎细胞因子白细胞介素10 (IL-10)的缺乏是否会以性别依赖的方式影响创伤性脑损伤 (TBI)。在8-10周野生型和IL-10缺陷小鼠中,受控皮质冲击可诱导中度TBI。在野生型小鼠中,雄性TBI血清 IL-10显着升高,而雌性则没有。在TBI后4-5周,进行感觉运动功能、认知功能(Y 迷宫和新物体识别测试)、焦虑相关行为(明暗箱和旷场测试)和抑郁样行为(强迫游泳测试)评估。在早期恢复阶段,缺乏IL-10的雄性小鼠病变体积比野生型小鼠大,在感觉运动任务、认知测试、以及恢复后期的焦虑和抑郁相关测试中雌性IL-10缺陷小鼠的病变体积与野生型雌性小鼠相当,并且仅在感觉运动上表现较差。TBI后3天,在IL-10缺陷雄性损伤附近区域(大脑皮层和海马)和远程功能区域(纹状体和杏仁核)中,GFAP和Iba1阳性细胞的数量增加。此外,在第35天,IL-10 缺陷雄性小鼠的皮层、纹状体和杏仁核中的 NeuN 阳性细胞明显少于野生型雄性小鼠。这种差异在雌性中并不明显。我们的结论是IL-10缺乏会加剧TBI认知和情绪恢复,这与雄性选择性地增加神经胶质增生和神经元丢失有关。
参考文献:Gu Y, Dong Y, Wan J, Ren H, Koehler RC, Wang J. Interleukin-10 deficiency aggravates traumatic brain injury in male but not female mice. Exp Neurol. 2022;355:114125. doi:10.1016/j.expneurol.2022.114125
化脓性汗腺炎(HS)/反转性痤疮是一种以破坏性病变为特征的顽固性皮肤病。尽管其病因尚不清楚,但遗传被认为是其病理学的一个因素。已在某些家族性HS患者中发现γ-分泌酶基因的突变,并且滤泡阻塞被认为是HS的主要原因。但是尚未报道这些突变与毛囊成分之间的关系。因此我们检查了NCSTN(一种γ-分泌酶基因)突变小鼠中这些成分的变化。我们生成了具有 NCSTN 突变的 C57BL/6小鼠,并通过蛋白质印迹和免疫组织化学检查了它们的毛皮细胞角蛋白和毛透明蛋白的表达,以及与野生型小鼠相比NCSTN的产物 nicastrin 和 NICD。通过苏木精-伊红染色和透射电子显微镜分析毛囊的结构。结果:NCSTN突变小鼠6月龄后出现HS样皮损,其病理表现与人HS特征一致。与野生型小鼠相比,具有NCSTN突变的小鼠的毛囊结构异常,并且这些小鼠的毛皮质角蛋白、毛透明蛋白、尼卡斯特林和NICD下调。结论:这种NCSTN突变小鼠模型可能是研究人类HS发病机制的早期病变发展的模型,并且是在HS患者临床试验之前通过实验评估HS早期作用和预防治疗的更好选择。NCSTN突变破坏了毛囊的发育,导致毛囊结构异常,可能导致HS的发作。
参考文献:Shi TW, Cao W, Zhao QZ, Yu HX, Zhang SS, Hao YB. Effects of NCSTN Mutation on Hair Follicle Components in Mice [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. Dermatology. 2022;1-12. doi:10.1159/000525526
小鼠和人类肾脏发育机制是一个值得深入研究的领域。对肾脏器官发育的研究有助于我们对先天性异常起源的了解。许多研究已经描述了调节肾单位祖细胞和前体细胞的位置特性和细胞的信号节点,而跨物种比较显着增强了我们对哺乳动物肾器官保守性和不同特征的理解。随着近端-远端轴的建立,对复杂细胞运动的深入了解加深了我们对肾单位模式的理解,并为人类肾脏疾病可能出现的复杂发育背景提供了重要线索。
参考文献:Schnell J, Achieng M, Lindström NO. Principles of human and mouse nephron development [published online ahead of print, 2022 Jul 22]. Nat Rev Nephrol. 2022;10.1038/s41581-022-00598-5. doi:10.1038/s41581-022-00598-5
磁力压缩技术(MCT)可用于建立大鼠消化道吻合术,例如端侧小肠吻合术和结肠吻合术。我们旨在确定MCT大鼠食管吻合术的可行性。将24只Sprague-Dawley白化大鼠(230-250g)随机分为MCT组和对照组。比较两组吻合时间、术后并发症及生存率。术后2周,处死动物以评估吻合口压力和组织学特征。MCT的平均吻合时间(11.17±1.64)明显低于手工缝合技术(27.42±2.23;P < 0.001)。MCT组的生存率(91.67%)略高于对照组(66.67%,P =0.317)。磁铁在8.33±0.89(范围,7-10 天)后从体内排出。MCT组未发生吻合口漏或狭窄现象。对照组3只大鼠出现吻合口狭窄,2只大鼠出现吻合口漏。两组的爆破压力相似。组织学检查显示,与对照组相比MCT组组织层排列更好,炎症更少。MCT是一种简单可行的大鼠食管吻合技术,具有临床应用潜力。
参考文献:Zhang M, Shi A, Liu P, et al. Magnetic Compression Technique for Esophageal Anastomosis in Rats. J Surg Res. 2022;276:283-290. doi:10.1016/j.jss.2022.03.001
16. 肺动脉高压大鼠心房收缩行为研究
用野百合碱诱导肺动脉高压(MCT)实验模型对健康大鼠 (CONT) 和大鼠在不同预负荷下的稳态、缓慢力期间离体右心房带的收缩性和Ca瞬态(SFR)进行表征。在没有电刺激(PRP)后增强。在CONT和MCT大鼠中等长抽搐和Ca瞬态的前负荷依赖性变化没有差异,而MCT大鼠的抽搐和Ca瞬态动力学明显减慢。SFR幅度在MCT右心房条中显着升高,伴随着SFR结束时Ca瞬态相对幅度升高。PRP中收缩性和Ca瞬态的缓慢变化在CONT和MCT之间没有差异。野百合碱治疗的肺动脉高压大鼠右心房心肌收缩力和Ca瞬变的改变与SFR升高有关。
参考文献:Lookin O, Mukhlynina E, Protsenko Y. Contractile Behavior of Right Atrial Myocardium of Healthy Rats and Rats with the Experimental Model of Pulmonary Hypertension. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4186. Published 2022 Apr 10. doi:10.3390/ijms23084186
Vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。我们研究了vericiguat在大鼠和狗体内的药代动力学、吸收、代谢和排泄特性以及在大鼠体内的分布。[14 C]-标记的vericiguat在胆管插管的大鼠(口服和静脉给药)和狗(口服给药)中进行了研究。在口服给药后1-3小时达到最大血浆浓度。绝对生物利用度在大鼠中是中等的,在狗中是高的。Vericiguat是大鼠和狗血浆中最丰富的成分。
大鼠口服给药后,放射性广泛分布。对大脑的渗透很小。在大鼠的大多数组织中消除很快。大部分放射性物质通过粪便排泄(大鼠:81%,狗:89%),而少量放射性物质通过尿液排泄(大鼠:11%,狗:4%)。两种物种的清除通过葡萄糖醛酸化和氧化反应进行。在对胆管插管的大鼠进行静脉给药后,相关比例的剂量(30%)以vericiguat 形式排泄到胃肠道中。
参考文献:Janssen W, Schwarz T, Bütehorn U, et al. Pharmacokinetics and mass balance of vericiguat in rats and dogs and distribution in rats. Xenobiotica. 2022;52(5):453-462. doi:10.1080/00498254.2022.2082899
18. 光损伤白化大鼠视锥细胞研究
我们研究了视网膜变性光损伤 (LD) 模型中视锥驱动视力下降的病因。白化病大鼠接受10天低强度光照。视网膜电图用于评估LD和对照大鼠的视杆和视锥驱动视网膜功能。靶向锥抑制蛋白的免疫组织量化密度下降。光学相干断层扫描和组织学所观察到光感受器损失通过外核层厚度减少量进行量化。LD大鼠在停止光照后30天表现出杆状和锥状驱动功能下降。此外,与对照大鼠相比LD大鼠视网膜中央区域的视锥细胞密度降低。我们的研究结果表明,光损伤引起的视锥驱动视觉功能丧失是由于部分视锥细胞死亡。
参考文献:Benthal MC, McKeown AS, Kraft TW. Cone Photoreceptor Loss in Light-Damaged Albino Rats. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3978. Published 2022 Apr 2. doi:10.3390/ijms23073978
(二)模型研制
人类前交叉韧带 (ACL) 断裂是与膝关节疼痛、关节不稳定和继发性骨关节炎 (OA) 相关的疾病。关节内移植物手术是常用的治疗方法。ACL的病因学、机械生物学、生物力学和分子途径尚不完全清楚。狗模型具有 ACL 断裂的共同特征,使其成为一种有价值的自发临床前动物模型。本研究我们回顾了ACL 断裂的特征,并提供自发犬 ACL 断裂造模成功的指标,作为具有非常大的受试者群体的人类 ACL 断裂潜在的临床前模型。ACL 断裂在狗中比在人类中更常见,并且使用与人类患者相似的方法进行诊断和治疗。OA 的发展发生在两个物种中,但在狗中进展更快,并且通常在诊断时出现。使用狗进行 ACL 研究可以揭示有影响的分子途径、潜在的因果遗传变异、特定治疗的生物力学效应以及发现新治疗和预防途径。在狗中,ACL 断裂具有中等遗传性的多基因结构。与人类相比,狗更适合用于 ACL 断裂研究。
参考文献:Binversie EE, Walczak BE, Cone SG, Baker LA, Scerpella TA, Muir P. Canine ACL rupture: a spontaneous large animal model of human ACL rupture. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):116. Published 2022 Feb 5. doi:10.1186/s12891-021-04986-z
- n6-OHDA诱导新生大鼠模型
用去甲肾上腺素转运抑制剂地昔帕明预处理后,神经毒素 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 选择性地破坏多巴胺能神经元。给予新生大鼠时, 6-OHDA (n6-OHDA) 穿过血脑屏障,破坏黑质致密部 (SNpc) 中90-99%的多巴胺能神经。n6-OHDA 损伤大鼠被认为是PD合理动物模型:(a)多巴胺能神经元破坏的程度广泛(b)已确定多巴胺能去神经支配映射(c)对多巴胺 (DA) 受体的影响阐明了改变(d)受体敏感性状态发生变化(e)5-羟色胺能神经支配(即过度神经支配)反应(f)5-羟色胺能和多巴胺能系统的相互作用被表征。(g)评估运动和刻板行为 (h) 进行神经化学评估。(i)n6-OHDA 损伤的大鼠可存活 (j)大鼠在行为上与对照组无法区分。n6-OHDA 损伤大鼠是良好的PD模型,因为它在 SNpc 多巴胺能损伤与行为结果有研究价值。
参考文献:Stauch CM, Fanburg-Smith JC, Walley KC, et al. Animal model detects early pathologic changes of Charcot neuropathic arthropathy. Ann Diagn Pathol. 2022;56:151878. doi:10.1016/j.anndiagpath.2021.151878
胱氨酸尿症是由SLC3A1和SLC7A9基因突变引起的常染色体代谢疾病,分别编码氨基酸转运蛋白 rBAT 和 b 0,+ AT。根据致病基因,胱氨酸尿症分为3型:A型(SLC3A1)、B型(SLC7A9)和AB型(SLC3A1和SLC7A9)。胱氨酸尿症患者在尿液中表现出胱氨酸和二元氨基酸的过度排泄,由于在尿液中的低溶解度而形成胱氨酸晶体,通常导致结石形成。在这项研究中,我们提出了一种受胱氨酸尿症影响的近交系 FVB/NJcl 小鼠。在受影响的小鼠肾脏中,由于Slc7a9突变等位基因的启动子区域中的序列缺失,导致无法表达。与先前报道的胱氨酸尿症小鼠模型相比,具有 FVB/NJcl 遗传背景的Slc7a9 缺陷小鼠在膀胱中形成具有胱氨酸结石。该模型有助于了解晶体聚集的决定因素,影响结石的形成。
参考文献:Sasaki H, Sasaki T, Hiura K, Watanabe M, Sasaki N. A mouse model of type B cystinuria due to spontaneous mutation in FVB/NJcl mice [published online ahead of print, 2022 Aug 21]. Urolithiasis. 2022;10.1007/s00240-022-01356-9. doi:10.1007/s00240-022-01356-9
4. 退行性脊柱侧凸小鼠模型
退行性脊柱侧凸(DKS)是一种复杂的脊柱畸形疾病,与骨骼、肌肉、椎间盘和小关节的退化有关。本研究的目的是建立退行性脊柱侧凸动物模型,揭示DKS的关键病理特征,并验证衰老加速小鼠 (SAMP8) 的退行性变化。将30只雄性小鼠分为2组:10只双足C57BL/6J小鼠作为对照组,20只双足SAMP8小鼠作为实验组。小鼠在全身麻醉下双足行走。分别在术后 4、8 和12周使用X光片和体内显微 CT 图像确定脊柱侧凸的发生率和骨质量。在手术后12周处死后进行肌肉样品的组织形态学研究。第12周,C57BL/6J和SAMP8组后凸畸形发生率分别为50%和100%。总体而言,双足SAMP8组后凸畸形的发生率和角度显着高于 C57BL/6J 组(44.7°± 6.2° vs. 84.3°± 10.3°,P<0.001)。基于整个脊柱的3D重建,在双足SAMP8小鼠中观察到椎间盘的退化,包括椎间盘高度的降低和椎体骨赘的形成。与双足C57BL/6J组相比,双足SAMP8组的骨体积比 (BV/TV) 显着抑制。此外,椎旁肌肉组织的HE染色和Mason染色显示双足SAMP8组肌肉出现慢性炎症和纤维化。SAMP8小鼠模型可作为DKS的临床模型,肌肉骨骼系统的加速老化促进了脊柱后凸的发展。
参考文献:Hu Z, Tang Z, Kiram A, et al. The Establishment of a Mouse Model for Degenerative Kyphoscoliosis Based on Senescence-Accelerated Mouse Prone 8. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:7378403. Published 2022 Jul 20. doi:10.1155/2022/7378403
5. 败血症免疫抑制小鼠模型
长期免疫抑制越来越被认为是脓毒症晚期和死亡的主要原因。具有不同表型特征的小鼠模型,如脂多糖注射、细菌接种和屏障破坏,已被用于探索脓毒症免疫抑制的发病机制或测试潜在治疗药物的功效。尽管如此,由于人类脓毒症免疫病理学的高度异质性、复杂性和动态性,这些模型的可重复性和转化价值经常受到质疑,无法在小鼠中得到一致和稳定的概括。尽管小鼠和人类之间存在固有的差异,但我们可以通过最大限度地减少不一致并增加其临床相关性来增加小鼠模型的可行性。因此我们总结了目前最常用于研究脓毒症诱导的免疫病理学的小鼠模型,研究了它们在模拟人类脓毒症中失调免疫反应方面的优势和局限性。我们还提出了改进小鼠败血症模型的潜在方向,例如减少实验不一致、增加临床相关性以及增强小鼠和人类之间的免疫相似性;当应用于脓毒症诱导的免疫抑制研究时,可以优化小鼠模型满足不同研究和转化需求。
参考文献:Wang N, Lu Y, Zheng J, Liu X. Of mice and men: Laboratory murine models for recapitulating the immunosuppression of human sepsis. Front Immunol. 2022;13:956448. Published 2022 Aug 5. doi:10.3389/fimmu.2022.956448
小鼠与人类在遗传和生理方面具有一定相似性,并且具有易于操作及具有明确的遗传背景的特点。由于成本低、繁殖速度快、具有明确遗传背景的大量小鼠品系已成为用于生物学研究和疾病研究中最受青睐的哺乳动物系统,在实验中具有高复现性。肝脏是一种具有再生能力的器官,也是哺乳动物进行复杂代谢和生理功能最核心的器官。已建立的小鼠模型涵盖了正常肝脏、肝病、肝损伤、和再生修复。我们总结了当前小鼠模型的关键信息,这些模型模拟了临床场景的各个方面,特别是与药物引起的急性或慢性肝损伤、饮食相关、非酒精性肝病 (NAFLD)、肝炎病毒传染性慢性肝病和自身免疫相关肝炎(AIH)。此外还包括适用于肝癌(如肝细胞癌)、衰老过程(衰老、细胞凋亡)以及与之相关的各种肝损伤和再生过程的小鼠模型。非酒精性肝病(NAFLD)、肝炎病毒传染性慢性肝病和自身免疫性肝炎(AIH)。
参考文献:Du Y, Zhang W, Qiu H, et al. Mouse Models of Liver Parenchyma Injuries and Regeneration. Front Cell Dev Biol. 2022;10:903740. Published 2022 May 5. doi:10.3389/fcell.2022.903740
牙槽骨的破坏是慢性牙周炎的重要表现,使用基于干细胞的生物工程疗法有望治愈疾病。具有可重复性、可量化和更易于制作的牙周炎动物模型对于科学研究具有重要意义。在本研究中,我们分别在丝结扎组、骨缺损组和骨缺损/丝结扎组中建立了牙周炎大鼠模型。结扎组牙周炎症明显,牙槽骨吸收轻微,而骨缺损组手术创伤不足以持续恶化骨缺损区域。骨缺损/结扎组具有显着和稳定的牙周炎症,与人类牙周炎的病理模式相似。此大鼠模型是第一个可靠、稳定、可重现类似于人类牙周炎的病理过程的模型,优于以前方法。第9-12天是该模型再现具有垂直骨吸收的严重牙周炎综合征的最佳时间。
参考文献:Gao J, Cai S, Wang Z, et al. The optimization of ligature/bone defect-induced periodontitis model in rats [published online ahead of print, 2022 Jun 3]. Odontology. 2022;10.1007/s10266-022-00715-7. doi:10.1007/s10266-022-00715-7
食管胃吻合口狭窄是食管切除术后最常见的并发症之一,然而其发病机制仍不完全清楚,吻合口狭窄的治疗和预防也因缺乏合适的动物模型。胃管供血不足是术后吻合口狭窄的危险因素。在这项研究中,我们使用热成像技术开发了一种稳定的啮齿类动物模型,该模型具有由缺血引起的食管胃吻合口狭窄。将30只雄性Sprague-Dawley (SD) 大鼠分为对照组和缺血组。用术中热成像进行食管胃缺血吻合术以识别不良区域。使用带有Welch校正的非配对t检验来分析两组之间的差异。术后第84天(POD84),对照组未观察到吻合口狭窄,而缺血组15只动物中有12只(80%)出现明显的吻合口狭窄,无法让2.7mm内窥镜通过。对照组和缺血组吻合口直径分别为2.80±0.15 mm和1.73±0.44 mm(p<0.01)(通过内镜检查和钡剂造影评估)。HE染色和Masson三色染色显示缺血组吻合口比对照组有更多结缔组织增生和胶原沉积。
参考文献:Li N, Fei X, Li C, Zhao T, Jin H, Chen H. A Rat Model of Esophagogastric Anastomotic Stricture [published online ahead of print, 2022 May 23]. Eur Surg Res. 2022;10.1159/000525168. doi:10.1159/000525168
新生儿周围神经重建最常用于臂丛神经产伤,然而大多研究集中于成年动物模型的神经重建。未成熟的神经肌肉系统对神经损伤和手术有不同反应,并且由于缺乏可靠的实验模型导致研究不充足。这里我们研制了新生大鼠前肢模型,以研究对周围和中枢神经系统的影响。在出生后24小时内分为三组:神经转移组通过选择性转移尺神经重建肌皮神经病变。在阴性对照组中,肌皮神经被分割,阳性对照组进行假手术。Bertelli测试描述了动物适应神经病变的能力和随着时间推移逐渐改善的能力。术后12周动物完全成熟,神经转移成功地重新支配目标肌肉,通过肌肉力量、肌肉重量和横截面积进行评估。相反,阴性对照组没有发现自发再生。逆行标记表明尺神经的运动神经元池在神经转移后减少。由于这种轴突切断后运动神经元死亡,神经转移组中运动神经元重新支配二头肌的数量减少。这些发现表明,未成熟的神经肌肉系统与成年大鼠的病变截然不同,并解释了肌肉力量降低的原因。成熟的神经肌肉系统利用新生儿的再生能力并利用各种补偿机制来恢复四肢的功能。上述新生大鼠模型展示了恒定的解剖结构,适用于神经转移研究,并可以进行所有神经肌肉分析。可以阐明神经肌肉系统内不同层次的病理生理学变化和随后的创伤影响以及新生大鼠的神经重组研究。
参考文献:Sporer ME, Aman M, Bergmeister KD, et al. Experimental nerve transfer model in the neonatal rat. Neural Regen Res. 2022;17(5):1088-1095. doi:10.4103/1673-5374.324851
体积性肌肉损失(VML) 是一种普遍存在的伤害,也是促使受伤服役人员残疾的主要驱动因素。在过去十年中一直是研究的主题,研究人员试图了解这些损伤的病理学并制定治疗策略以恢复相关肌肉功能。迄今为止这项工作大多是在不同动物模型中进行,这些模型所使用的物种、受影响的肌肉(或肌肉群)和肌肉损失存在显着差异。此外这些模型中解剖和功能存在差异。需要对VML模型进行更严格的审查,以更好地评估转化推定疗法的质量。因此本研究描述了一种大鼠胫骨前肌活检穿孔模型,表明该模型具有高度的可重复性和一致性,可用于在研究中得出推论并用于临床前疗法,从而为临床打好基础。
参考文献:Dolan CP, Dearth CL, Corona BT, Goldman SM. Retrospective characterization of a rat model of volumetric muscle loss. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):814. Published 2022 Aug 26. doi:10.1186/s12891-022-05760-5
前列腺癌动物模型对于确定针对男性恶性肿瘤的化疗至关重要。N-甲基-N _-亚硝基脲(MNU)大鼠前列腺癌模型是一种可靠的动物模型,在许多方面能够模拟人类前列腺癌,已广泛用于化学预防研究,对人体临床试验结果具有良好的预见性。本文的目的是描述该模型的诱导方案,证明其随着时间和跨大鼠品系的稳健性和可重复性,为前列腺病变提供诊断标准,并介绍当前的肿瘤诱导方案,以便其他人可以使用以可靠的方式建模。该模型中的大多数副性腺肿瘤是起源于前列腺前部和背外侧部的腺癌,这些腺癌会转移到肺部和腹部结构。使用的大鼠品系至关重要,市售的 Wistar WU 和 Fischer F344 品系的肿瘤发病率最高。低剂量、长期的睾酮治疗对于高肿瘤发病率是必不可少的,但在晚期大腺癌不依赖于雄激素。该大鼠模型是人前列腺癌的稳健且可重复的前列腺癌动物模型。
参考文献:Bosland MC, Schlicht MJ, Horton L, McCormick DL. The MNU Plus Testosterone Rat Model of Prostate Carcinogenesis. Toxicol Pathol. 2022;50(4):478-496. doi:10.1177/01926233221096345
12. 慢性脊髓受压大鼠模型
脊髓受压程度并不总是伴随神经系统症状。我们认为一些代偿性神经保护机制是这种神经表型的基础。氧调节蛋白150 (ORP150) 具有神经保护作用,并在神经元缺血时的神经元中表达。我们试图阐明ORP150表达是否与慢性脊髓压迫大鼠模型中神经恢复的严重程度和变化有关。我们制作了一个插入可膨胀吸水聚氨酯片材的慢性脊髓压迫大鼠模型。术后10周对瘫痪的严重程度进行神经行为评估。大鼠模型被分为两组:运动功能下降脊髓病组和无症状组。术后10周切除颈段脊髓进行组织学和qPCR。53%的脊髓受压大鼠在术后5-10周出现缓慢进行性麻痹。无症状组没有脊髓病的组织学变化。组织学和qPCR显示无症状组ORP150表达增加,但两组ORP150阳性神经元的比例无显着差异。ORP150在与脊髓受压相关的神经元中的表达表明脊髓因受压而处于缺血性应激状态,但与脊髓病发展的关系尚不清楚。结果表明,无症状大鼠脊髓受压可能存在其他代偿机制。
参考文献:Miura M, Furuya T, Hashimoto M, et al. Differences in the expression of myelopathy in a rat model of chronic spinal cord compression [published online ahead of print, 2022 Aug 22]. J Spinal Cord Med. 2022;1-9. doi:10.1080/10790268.2022.2111048
13.小鼠尾动脉吻合模型
建立简单实用的昆明小鼠尾中动脉超显微手术训练模型。从小鼠尾巴根部约1cm处切开U形切口,露出小鼠尾中动脉以及伴随的静脉。动脉被释放约1厘米长。在该部位横向切开尾中动脉,然后用12-0微缝线按照6点、12点、3点和9点的顺序用4针将切断的尾中动脉端对端吻合。小鼠尾动脉具有恒定的解剖位置。所有小鼠模型血管吻合术后即刻通畅率为100%(15/15),术后24 h、3 天和1周通畅率为100%(5/5)、80%(4/5)、75%(3/4)。小鼠尾中动脉外径为0.2~0.3(0.22±0.03)mm。血管吻合时间为6.5~15(11.0±2.5)min。小鼠尾中动脉位于浅表且解剖学上恒定,使其易于定位和暴露。开口的尺寸使其适合为超显微外科血管吻合术训练建立有用的模型。
参考文献:Wu XQ, Liu HR, Yu ZY, et al. A Super-Microsurgery Training Model: The Mouse Caudal Artery Anastomosis Model. Front Surg. 2022;9:841302. Published 2022 Apr 7. doi:10.3389/fsurg.2022.841302
小鼠模型在研究止血和血栓形成的分子基础方面有重要贡献。血小板的无核特性及从成熟巨核细胞中的释放使得模型更加丰富,但也存在局限性。这里我们回顾了小鼠模型对Bernard-Soulier综合征发病机制的贡献、在血小板特异性基因表达中的应用、表达人GPIb-IX和人血管性血友病因子 (VWF) 的小鼠,以及最后使用 GPIb-IX小鼠模型来检查血小板生物学在凝血之外的影响。受体和配体轴的人源化可能是在驱动血栓形成的复杂发病机制中的重大进展。我们描述了每个小鼠模型的局限性,但这并不是为了最小化这些模型对该领域的贡献。相反,这些限制旨在为直接应用于人类原发性止血和血栓的形成提供重要参考。
参考文献:Ware J. Murine models of glycoprotein Ib-IX. Platelets. 2022;33(6):811-816. doi:10.1080/09537104.2021.2022115
甲状腺功能亢进的特征是甲状腺激素的合成和分泌增加,甲状腺激素过度产生的最常见疾病是格雷夫斯病 (GD)。已经建立了甲亢疾病模型。一般来说诱导GD的方法包括转染成纤维细胞、注射含有促甲状腺激素受体(TSHR)或TSHR亚基的质粒或腺病毒,以及补充外源性人工甲状腺激素。在小鼠研究中发现了针对GD和格雷夫斯眼眶病 (GO) 的新疗法。据报道,在遗传易感个体中预防性施用TSHR A亚基蛋白可以诱导免疫耐受并为GD的未来发展提供保护。针对细胞内粘附分子-1 (ICAM-1 mAb) 的生物活性单克隆抗体和靶向TSHR的siRNA也可用于治疗GD。此外,已经在 GO小鼠模型中发现了新的潜在治疗靶点,这些靶点可以提供新的治疗方法。此外人类胎盘间充质干细胞 (hPMSCs),岩藻黄质和淫羊藿苷可能是新的替代疗法,可补充现有药物的,但仍需进一步研究。
参考文献:Zhang M, Jiang W, Lu G, Wang R, Lv Z, Li D. Insight Into Mouse Models of Hyperthyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:929750. Published 2022 Jun 22. doi:10.3389/fendo.2022.929750
缺血性中风严重威胁人类健康,其特点是发病率、残疾和死亡率高。开发模拟中风的可靠动物模型对于病理学和临床研究至关重要。在这项研究中,我们旨在建立食蟹猴数字减影血管造影 (DSA) 引导的大脑中动脉闭塞 (MCAO) 模型。研究中使用了15只成年雄性食蟹猴。通过将自体静脉凝块注入大脑中动脉(MCA)建立MCAO模型。闭塞3小时对其中8只猴子进行阿替普酶 (rt-PA) 溶栓治疗。术后进行血液检查和影像学检查,如计算机断层扫描血管造影(CTA)、CT灌注(CTP)、脑磁共振成像(MRI)和脑磁共振血管造影(MRA),以确定梗死后的变化. 术后7天连续观察食蟹猴的行为表现。术后第8天处死动物,取猴脑组织进行三苯基四唑氯化物(TTC)染色。在15只食蟹猴中,有12只成功建模,成像结果和染色评估证实了这一点。尸检证实,一只猴子死于颅内出血导致的脑疝。DSA、CTA 和 MRA 表明存在动脉闭塞。CTP和MRI显示急性局灶性脑缺血。TTC染色显示脑组织中形成梗塞病变。我们的研究为深入研究局灶性脑缺血的发病机制和治疗提供最佳非人灵长类动物模型。
参考文献:Ye J, Shang H, Du H, et al. An Optimal Animal Model of Ischemic Stroke Established by Digital Subtraction Angiography-Guided Autologous Thrombi in Cynomolgus Monkeys. Front Neurol. 2022;13:864954. Published 2022 Apr 25. doi:10.3389/fneur.2022.864954
耳鸣是一种非常普遍、基本上无法治疗的听觉障碍,其特征是对声音的感知通常以不断的铃声或嘶嘶声出现。尽管对动物模型进行了长期研究,但其潜在的病理生理原因知之甚少。鉴于最近将耳鸣表征为具有强烈神经认知成分的疾病,通过测试更广泛的动物模型(包括非人类灵长类动物)以及开发耳鸣的替代测量技术可能会加速该领域的进展。我们制备了一种适用于恒河猴的新型耳鸣验证技术。通过在两只猴子中施用水杨酸盐诱导耳鸣,并通过应用特定的眨眼程序来确认:用EMG监测眨眼,通过向脸颊吹气触发,并研究了它们在调制在各种频率和强度条件下先前音调的函数。触觉反射诱导刺激的优势在于其非听觉模式,绕过了听力损失和听觉过敏的潜在混杂因素。对眨眼调制模式的干扰效应为耳鸣,之前的干扰音的频率为耳鸣频率。对人类耳鸣患者样本的交叉验证揭示了前一个音调在与他们自己的耳鸣频率相对应的特定频率范围内的干扰效应。这种干扰效应随着个体耳鸣响度的增加而增加。综上所述,目前的研究揭示了一种新建立的耳鸣验证技术从非人类灵长类动物到人类耳鸣患者的可转移性。该技术既可用于客观测量人类患者耳鸣,也可用于动物模型中常规耳鸣测试的潜在替代技术。
参考文献:Rogenmoser L, Kuśmierek P, Archakov D, Rauschecker JP. The blinking eye as a window into tinnitus: A new animal model of tinnitus in the macaque. Hear Res. 2022;420:108517. doi:10.1016/j.heares.2022.108517
干眼病(DED)是一种多因素眼表疾病,影响多达34%的50岁以上人群。尽管已经开发了许多动物模型,包括啮齿动物和兔子来模拟干眼症的病理生理机制,但缺乏对转化药物研究的非人类灵长类动物 (NHP) 模型。这里我们使用恒河猴制备了一种新型干燥应激诱导的干眼症模型。在湿度、温度和气流调节下,将猴子关在受控环境的房间中21至36天。干燥应激后NHPs表现出与人类相似的临床症状,如角膜荧光素染色 (CFS) 增加和泪膜破裂时间 (TFBUT) 减少。而且皮质类固醇治疗显着降低了CFS评分,恢复了TFBUT,并防止了在类固醇治疗后的干眼症患者中观察到的泪液促炎细胞因子的上调。临床症状和治疗反应与人类 DED患者的密切相似,该模型可以作为临床相关的动物模型来研究新的潜在治疗方法。
参考文献:Gong L, Guan Y, Cho W, et al. A new non-human primate model of desiccating stress-induced dry eye disease. Sci Rep. 2022;12(1):7957. Published 2022 May 13. doi:10.1038/s41598-022-12009-7
自闭症(ASD)是一种以社交和沟通障碍以及受限和重复行为为特征的神经发育疾病。尽管目前还没有确定的ASD治愈方法,对注意力的早期干预将减少在以后生活中的ASD症状。为了证实这一假设并改进早期治疗干预,需要制备一种 ASD动物模型。然而,ASD 的啮齿动物模型难以概括基于凝视的社会注意力的缺陷。在这项研究中,我们使用暴露于丙戊酸 (VPA) 产生的ASD狨猴模型,在三腔测试环境中检查了儿童期和青春期凝视动物的方向。对暴露于VPA的成年狨猴进行了逆转学习测试。结果表明,童年时期暴露于VPA的狨猴中,凝视其他同种的时间减少。在一项使用相同动物的纵向研究中,儿童时期的社会关注缺陷与成年期的ASD样社会障碍和不灵活的行为密切相关。由于暴露于VPA的狨猴表现出从儿童期到成年期一致的ASD样行为,暴露于VPA的狨猴将提供一种有价值的手段来阐明早期干预机制并有助于早期治疗。
参考文献:Nakagami A, Yasue M, Nakagaki K, Nakamura M, Kawai N, Ichinohe N. Reduced childhood social attention in autism model marmosets predicts impaired social skills and inflexible behavior in adulthood. Front Psychiatry. 2022;13:885433. Published 2022 Jul 25. doi:10.3389/fpsyt.2022.885433
20. 辐射诱发的小鼠颞下颌关节损伤模型
微型光束系统、图像引导定位系统和剂量规划系统的小动物辐射研究平台 (SARRP) 用于开发和评估辐射诱发的颞下颌关节损伤小鼠模型。使用SARR对成年雄性C57BL/6小鼠和C3H小鼠的左颌椎间盘进行图像引导照射。总辐射剂量为75 Gy。实验1(Scoping study):C57BL/6小鼠试验组和对照组小鼠分别于照射后1、3、6、9、12、15、18周处死,C3H试验组和对照组小鼠处死在照射后 1、3、6、9 和 12 周。实验2(全面验证研究):C57BL/6小鼠试验组和对照组小鼠分别在照射后1、3和6周处死。采用苏木精伊红(H&E)和Masson染色对各组颞下颌骨骨骼肌进行组织病理学分析;通过H&E染色检查颞下颌骨。SARRP将额定剂量输送到C57BL/6和C3H小鼠的颞下颌关节。试验组C3H和C57BL/6小鼠在不同时间点出现不同程度的骨细胞坏死和骨质疏松。H&E染色结果表明骨骼肌组织在3周和6周时间点显示出轻微的纤维化。我们建立了C57BL/6小鼠颞下颌关节的辐射损伤模型,类比人类的生理和组织学变化。
参考文献:Zhang P, Yao L, Shan G, Chen Y. A model of radiation-induced temporomandibular joint damage in mice [published online ahead of print, 2022 Apr 27]. Int J Radiat Biol. 2022;1-10. doi:10.1080/09553002.2022.2069298
21. 原发性痛经小鼠模型
原发性痛经是妇科就诊最常见的疾病,但由于缺乏合适的动物模型,其病理机制和相关药物开发受到限制。在此我们建立了一种小鼠模型,可以模拟周期性原发性痛经。用苯甲酸雌二醇连续3天处理未怀孕的雌性小鼠。在第 4、8、12、16 天(四个发情周期)给小鼠注射催产素以模拟经痛。在每个时间点进行累积扭体评分、子宫组织形态和子宫动脉血流的评估和生化分析。催产素注射引起同样严重的扭体反应并增加PGF 2α、COX-2 表达上调。还观察到子宫动脉血流量减少但阻力指数(RI)和搏动指数(PI)增加。此外,代谢组学分析结果表明花生四烯酸代谢;亚油酸代谢;甘油磷脂代谢;缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成;α-亚麻酸代谢;不饱和脂肪酸的生物合成可能在原发性痛经复发中起重要作用。这种新的小鼠模型能够模拟原发性痛经两个发情周期的临床特征。
参考文献:Hong F, He G, Zhang M, Yu B, Chai C. The Establishment of a Mouse Model of Recurrent Primary Dysmenorrhea. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6128. Published 2022 May 30. doi:10.3390/ijms23116128
听力障碍是唐氏综合征 (DS)的主要特征,其临床表现已归因于多种因素。小鼠模型可以提供DS中听力损失的机制分析。为了研究在没有钙粘蛋白23突变的情况下DS中听力损失的机制,我们将DS小鼠 Dp(16)1Yey 与听力正常的 CBA/J小鼠回交并评估它们的听觉功能。野生型 (WT) 和DS小鼠的体重在3个月时相似,在9个月时,WT比DS小鼠重 30%。失真产物耳声发射 (DPOAE) 是一项测试受传导性听力损失负面影响的感觉外毛细胞 (OHC) 功能,DS小鼠所有频率的振幅和灵敏度均降低。DS小鼠的中耳空间正常,没有感染迹象。DS颞骨显微CT结构成像显示鼓膜直径较小,卵圆窗和中耳空间和骨性耳囊局部增厚,但中耳听小骨没有明显异常。耳蜗和前庭感觉上皮的组织学分析显示耳蜗和前庭毛细胞密度正常。然而,DS小鼠的耳蜗基底膜比WT小鼠短约 0.6 mm,WT小鼠的毛细胞总数比DS小鼠多。在DS小鼠中,听觉脑干反应 (ABR) 的早期和晚期峰值反映了耳蜗听觉神经反应,随后是脑干中的后续神经中心,其幅度降低,并且ABR阈值升高。在相同强度下比较时,DS小鼠ABR波形中峰值的潜伏期比WT小鼠长。未来使用宽带鼓室测量法和吸光度以及中耳详细组织学分析的研究可以阐明DS小鼠传导性听力障碍的机制。
参考文献:Chen GD, Li L, McCall A, et al. Hearing impairment in murine model of Down syndrome. Front Genet. 2022;13:936128. Published 2022 Aug 4. doi:10.3389/fgene.2022.936128
三、2022.4-2022.7万方收录的动物模型相关文献
(一)研究进展
1. Perthes病不同种属动物模型的特点及应用
Perthes病发病较为隐蔽,早期易漏诊,至今其发病机制仍未完全阐明.动物模型是研究Perthes病发病机制、进行体内实验的重要工具.目的:总结国内外相关文献,按不同种属动物进行分类对Perthes病动物模型的特点及应用情况进行综述,为Perthes病体内实验研究提供参考.方法:以"Perthes、动物、动物模型、Perthes disease、Animal model、animal"为检索词,在PubMed、中国知网、万方及维普数据库中检索文献,根据纳入和排除标准最终纳入61篇文献.结果 与结论:①建立Perthes病动物模型主要的种属动物有仔猪、大鼠、小鼠、幼兔、幼犬和幼羊,仔猪、大鼠、幼兔、幼犬和幼羊是在股骨近端造模的,而小鼠在股骨远端造模.②目前为止,仔猪是造Perthes病模型所用最多的动物,股骨颈环扎法对仔猪进行建模最为成熟;大鼠骨骺生长板终身存在,且自发性高血压大鼠具有原发性股骨头缺血坏死的特点;③小鼠有利于基因操作的优点,小鼠在基础研究中很有应用前景;幼兔体型适中、股骨头大小适中,易于观察和取材;④幼犬体积较大,方便做局部操作研究,但较难圈养且价格较贵;⑤幼羊造模的影像学改变与Perthes病并不相似.⑥目前综合而言,具体选哪种动物及方法构建Perthes病动物模型,需根据学者的实验条件及实验目的来选择,而股骨颈环扎法对仔猪进行建模的方法最为成熟,因此用仔猪建立Perthes病模型的建模效果最佳。
参考文献:陈县祥,廖世杰,李波香,等. Perthes病不同种属动物模型的特点及应用[J]. 中国组织工程研究,2022,26(18):2922-2929.
2. 淋巴吻合培训动物模型的制备
目的 研究丹参酮ⅡA对ApoE-/-小鼠冠心病伴抑郁的影响及作用机制。方法 采用高脂饲料喂养ApoE-/-小鼠,并进行慢性不可预知温和应急(CUMS)构建冠心病伴抑郁小鼠模型。将小鼠随机分为正常组、模型组、丹参酮ⅡA低剂量组(30 mg·kg-1)和丹参酮ⅡA高剂量组(60 mg·kg-1)。采用HE和油红O染色检测ApoE-/-小鼠心脏主动脉窦的病理变化;强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)和糖水偏好实验(SPT)观察ApoE-/-小鼠抑郁样行为;ELISA法检测小鼠血脂及炎症因子水平;Western blot检测心脏主动脉窦组织和海马组织的炎症相关蛋白表达水平。结果 与正常组相比,模型组ApoE-/-小鼠心脏主动脉内膜脂质积累显著增加,血脂及促炎因子显著升高(P<0.01),FST和TST不动时间显著增加(P<0.01),SPT蔗糖偏好率显著降低(P<0.01),心脏主动脉窦组织和海马组织中p-GSK3β(Ser9)/GSK3β、p-CREB(Ser133)/CREB和p-NF-κB/NF-κB的比值显著增加(P<0.01)。与模型组相比,丹参酮ⅡA高、低剂量组ApoE-/-小鼠心脏主动脉内膜脂质积累显著减少,血脂及促炎因子水平显著降低(P<0.01),FST和TST不动时间显著减少(P<0.01),SPT蔗糖偏好率显著增加(P<0.01)。p-GSK3β(Ser9)/GSK3β和p-CREB(Ser133)/CREB的比值进一步呈剂量依赖性增加(P<0.05,P<0.01),p-NF-κB/NF-κB比值呈剂量依赖性降低(P<0.01)。结论 丹参酮ⅡA具有显著的抗ApoE-/-小鼠冠心病伴抑郁作用,其机制可能是通过调节GSK3β的表达,继而影响NF-κB与CREB的活化来实现的。
参考文献:卢鸿瑞,谢庆平. 淋巴吻合培训动物模型的制备[J]. 组织工程与重建外科杂志,2022,18(1):29-33. DOI:10.3969/j.issn.1673-0364.2022.01.007.
3. 中兽药创新研发与实验动物模型应用
动物与人类健康息息相关,中兽药在健康养殖、动物性食品安全中扮演重要的角色,我国应用中兽药防病治病、提高机体免疫力有数千年的历史,近年来随着标准化、规模化健康养殖发展和动物性食品安全的需要,需要在传统应用经验的基础上结合现代养殖需要研发创新中兽药,更好的服务动物健康、保障人类健康.在现代中兽药的研究过程中,实验动物模型在开发新型中兽药和有效性、安全性以及作用机理等方面有着巨大的贡献,现已被广泛的应用于研究中兽药的相关研究中,基于这样的一个背景下,本文围绕中兽药创新研发的实验动物应用研究进展展开综述。
参考文献:魏媛媛,张艳楠,樊艺萌,等. 中兽药创新研发与实验动物模型应用[J]. 中国比较医学杂志,2022,32(1):97-103. DOI:10.3969/j.issn.1671-7856.2022.
01.013.
4. 一种新的小鼠过敏试验模型的建立及其在中药注射剂致敏性评价中的应用
当药物诱导机体产生Ⅰ型过敏反应时,IgE与肥大细胞结合导致肥大细胞脱颗粒,释放血管活性物质,血管通透性增高,血管内物质可渗出血管外,该研究基于这一病理生理机制,建立一种可客观定量评价注射剂过敏反应的小鼠模型。将卵清蛋白(ovalbumin, OVA)腹腔注射致敏ICR小鼠,隔天1次,共致敏3次,末次致敏后14 d,致敏剂量4倍的OVA伊文思蓝(Evans blue, EB)混合溶液静脉激发,30 min后,根据致敏小鼠的耳廓蓝染面积和EB渗出量进行过敏反应强弱判断。结果与正常组比较,OVA 0.625/2.5、1.25/5、2.5/10、5/20 mg·kg-1致敏/激发均能诱发小鼠发生明显以耳廓蓝染为主要表现的过敏反应;小鼠不致敏直接静脉注射OVA则不发生耳廓蓝染反应。上述OVA致敏小鼠血清进行小鼠被动皮肤过敏试验,在小鼠背部均可见明显蓝斑,并且5 mg·kg-1致敏小鼠体内抗OVA-IgE含量明显升高,以上说明该小鼠模型可以检测OVA诱发的Ig介导的过敏反应。与诱发小鼠过敏反应相同剂量的OVA,同样也可诱发豚鼠发生较明显的过敏反应,提示该小鼠过敏反应模型敏感性也较高。另外,ICR和BALB/c小鼠与裸鼠相比,前两者对于OVA的致敏耳廓蓝染反应更敏感,OVA致敏ICR小鼠耳、肺组织显示明显的渗出炎症反应,血清中也检测出明显升高的炎性因子(VEGF和IL-10),提示该小鼠模型从病理上也与过敏反应具有一致性。选取的中药注射剂均不诱发小鼠和豚鼠发生明显Ⅰ型过敏反应,但有诱发小鼠类过敏反应风险。该模型能够很好地反映致敏原的致敏作用,并且操作简便、成本低、可重复性强,适用于IgE依赖的Ⅰ型过敏反应的预测和研究。
参考文献:易艳,李春英,赵雍,刘素彦,韩佳寅,张宇实,梁爱华.一种新的小鼠过敏试验模型的建立及其在中药注射剂致敏性评价中的应用[J].中国中药杂志,2022,47(13):3581-3588.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20220120.701.
寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)自2015年以来在全球大范围暴发流行, ZIKV感染除可引起发热、皮疹等常见的临床症状外, 还可引起孕妇流产及新生儿小头畸形等有别于其他蚊媒病毒感染的临床症状。因此, 成功的寨卡疫苗除了需要对成人接种者提供保护外, 还应对胎儿及新生儿提供保护作用。虽然寨卡疫苗的开发已成为近年的研究热点, 但鲜有关于寨卡DNA疫苗为母婴提供双重保护的研究报道。本研究利用ZIKV前膜蛋白和包膜蛋白构建寨卡候选DNA疫苗并免疫成年小鼠, 成功诱导成年小鼠产生了较高水平的ZIKV特异性抗体, 并且此抗体水平及其中和活性可至少维持至末次免疫后30周, 长效体液免疫反应效果显著。与此同时, 疫苗接种可显著增强小鼠CD8+记忆T细胞反应及分泌Th1/Th2型细胞因子的能力。特别值得一提的是, 疫苗除了可以在成鼠体内诱导高水平的免疫应答外, 免疫后的雌性成鼠在受孕并分娩后, 于初乳及1日龄乳鼠的血清中均可检出具有中和活性的ZIKV特异性抗体, 提示高水平的特异性母体抗体可跨胎盘转移至乳鼠体内, 使乳鼠在一定时间内具备抵抗ZIKV攻击的能力, 有效抑制ZIKV在乳鼠体内的感染及播散, 更可避免由ZIKV感染而引起的生长发育障碍, 为乳鼠提供特异性的围产期保护作用。本研究利用免疫功能健全的BALB/c母鼠免疫-乳鼠攻毒的动物模型成功评价了寨卡疫苗对母婴的保护作用, 对寨卡DNA疫苗的围产期应用奠定了基础, 同时为BALB/c乳鼠模型用于ZIKV的研究提供了依据。
参考文献:母体接种寨卡DNA疫苗后可使乳鼠获得抵抗病毒攻击的被动免疫力[J].中华实验和临床病毒学杂志,2022,36(03):345-345.
腹主动脉瘤是一种主动脉直径扩张达到正常直径1.5倍以上的一种疾病,目前尚无明确适应证为腹主动脉瘤的药物出现。本文主要从诱导腹主动脉瘤形成的危险因素、腹主动脉瘤疾病的病理特征、腹主动脉瘤的治疗手段及腹主动脉瘤临床前研究常用的动物模型,这四个方面的最新研究进展进行综述,进而更全面、深入地认识腹主动脉瘤,为寻找有效的潜在的治疗腹主动脉瘤的靶点提供一定的研究依据及理论支撑。
参考文献:付慧,周灿灿,李冬洁,沈甫明.腹主动脉瘤的研究进展:病理机制及动物模型[J].中国医学科学院学报,2022,44(03):516-520.
脉络膜新生血管(CNV)是多种眼底疾病共同的病理表现,建立成模率高、重复性好、成本低的CNV动物模型对于深入研究CNV的发病机制、病理改变及临床治疗等具有重要意义。目前常用的CNV动物模型的建模方法有激光诱导、视网膜下注射生长因子诱导及基因诱导等;评价方法主要有眼底荧光血管造影、吲哚菁绿血管造影、苏木精-伊红染色、免疫组织化学染色及脉络膜血管铺片等;其中以激光诱导的CNV动物模型应用最为广泛,选择合适的造模参数尤为关键。现将各建模方法及成模评价方法综述如下。
参考文献:陈水龄,李欣,褚文丽,陶方方,周雅琪,李维义,亢泽峰.脉络膜新生血管动物模型的研究进展[J].中国中医眼科杂志,2022,32(06):487-491.DOI:10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2022.06.015.
研究青光安颗粒剂(QGA)对自发性青光眼模型 DBA/2J 小鼠视网膜中自噬途径相关蛋白表达的影响。方法 采用随机数字法将 DBA/2J 小鼠分为模型组(MG)、QGA低剂量组(LQGA)、QGA高剂量组(HQGA),C57BL/6J小鼠作为对照组(CG),每组10只。检测眼压并饲养 38 周后,连续灌胃给药 15 d,取左眼视网膜。Western Blot 检测微管相关蛋白轻链 3(LC3)、溶酶体相关膜蛋白 1(LAMP1)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、细胞色素 C(CytC)蛋白表达,实时荧光定量 PCR(qRT-PCR)检测 E3 泛素连接酶(Parkin)mRNA、LAMP1 mRNA、Caspase-3 mRNA 表达。结果 (1)眼压:DBA/2J 小鼠在第 10 周至第38 周眼压有差异(Z=136.034,P=0.000),眼压逐渐上升,提示造模成功。(2)LAMP1:4 组间小鼠视网膜 LAMP1 蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05)。(3)LC3-Ⅱ/LC3-I:与 MG 相比,LQGA 与 HQGA 小鼠视网膜 LC3-Ⅱ/LC3-I 蛋白表达降低,差异均有统计学意义(tLQGA=5.140,tHQGA=4.946,均P=0.000)。(4)Parkin mRNA:与 MG相比,HQGA小鼠视网膜 Parkin mRNA表达升高,差异有统计学意义(t=11.143,P=0.000)。(5)Caspase-3:与 MG 相比,LQGA、HQGA 小鼠视网膜 Caspase-3 蛋白表达降低,差异均有统计学意义(tLQGA=4.529,P=0.000;tHQGA=2.764,P=0.013)。(6)CytC:与 MG 相比,LQGA 小鼠视网膜 CytC 蛋白表达降低,差异有统计学意义(t=2.915,P=0.009)。结论 QGA 可以降低青光眼小鼠视网膜中 LC3-II/LC3-I、Caspase-3的蛋白表达,一定程度上促进 Parkin mRNA 的表达,有利于减少自噬体的堆积和 RGCs的凋亡,无明显量效关系。
参考文献:吴凯,陈立浩,时健,刘倩宏,姚小磊.青光安颗粒剂对DBA/2J小鼠视网膜中自噬途径相关蛋白表达的影响[J].中国中医眼科杂志,2022,32(06):434-439.DOI:10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2022.06.003.
人类缺血性脑卒中是一种具有复杂病理生理学的特异性疾病,可以通过建立动物模型对影响该疾病的因素进行考察。本文综述了在小型啮齿类动物体内建立的缺血性脑卒中模型,包括大脑中动脉栓塞模型、开颅手术模型、光血栓模型、内皮素-1模型和栓塞性卒中模型,为缺血性脑卒中的进一步研究和治疗提供参考。
参考文献:范琢玉,李雨轩,沈光海,朱鹤云.局灶缺血性脑卒中动物模型的研究进展[J].吉林医药学院学报,2022,43(03):226-228.DOI:10.13845/j.cnki.issn1673-
2995.2022.03.015.
急性肾损伤(AKI)是一种全球性疾病,其发病率和死亡率很高,已成为全球关注的主要公共健康问题之一,其发病原因复杂多样,且在发病后有不被完全治愈的概率。因此,寻找发病原因及有效的治疗方法一直是治疗过程中的瓶颈。可靠、稳定的动物模型在AKI研究中一直起到至关重要的作用。目前科学研究中的动物建模,模拟实际AKI成因一直是实验中的基本思路,所用的方法大致为药物引发的肾毒性、急性细菌感染造成肾脏细胞损伤、横纹肌溶解所致AKI。但是此疾病动物模型适用范围多样、建模方法较多、成模标准不尽相同,这对实际研究造成了一定的困难。本文从AKI动物模型的建模方法、给药方式、模型特点等方面进行总结,以期为后续相关研究的开展提供新的思路。
参考文献:胡迪,刘静,赵梦丹,侯俊宇,李明慧,陈多多,申野,李坦,孙新.急性肾损伤动物模型的研究进展[J].吉林医药学院学报,2022,43(03):215-218.DOI:10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2022.03.014.
探讨维生素D对腺嘌呤诱导的慢性肾脏病(CKD)小鼠认知功能的影响。方法 将56只雄性C57BL/6J小鼠随机分为5组:对照(CON)组、模型(CKD)组、模型+低剂量干预(LVD)组、模型+中剂量干预(MVD)组、模型+高剂量干预(HVD)组,采用腺嘌呤饲料喂养法诱导CKD动物模型,通过腹腔注射骨化三醇(20、100、500 ng/kg)处理3个干预组,每周3次,总计6周。眼眶取血测定血清肌酐、尿素氮含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性,HE染色、Masson染色观察肾脏病理变化,采用Morris水迷宫实验评估小鼠学习和记忆能力。结果 与CON组相比,CKD组小鼠血清肌酐及尿素氮水平升高(P<0.05),肾脏病理可见肾小球萎缩、管型、间质纤维化等改变。在Morris水迷宫定位航行实验中,与CON组相比,CKD组小鼠逃避潜伏期延长(P <0.05),而MVD、HVD组小鼠逃避潜伏期较CKD组缩短(P<0.05);在空间探索试验中,CKD组小鼠在原平台象限游泳时间及路程较CON组减少(P <0.05),而MVD、HVD组时间和路程较CKD组增多(P <0.05)。CKD组小鼠血清SOD活性较CON组降低(P <0.05),LVD及MVD组小鼠血清SOD活性较CKD组升高(P <0.05)。结论 慢性肾脏病小鼠存在认知功能减退,维生素D可能通过发挥抗氧化作用改善其认知。
参考文献:李梦雨,张森,张丽,王德光.维生素D对慢性肾脏病小鼠认知功能的影响[J/OL].安徽医科大学学报,2022(07):1083-1087[2022-07-12].DOI:10.
19405/j.cnki.issn1000-1492.2022.07.013.
探究蒲参胶囊对心肌梗死(myocardial infarction, MI)动物模型心室重构和心室舒缩功能的影响。方法 将45只大鼠分为对照组、MI组、MI+蒲参胶囊组,每组15只。通结扎构建MI模型,蒲参胶囊灌胃干预(40 mg/kg)。通过检测左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)评估左心室舒缩功能,通过检测心脏和心室指数评估重构情况。并比较各组左心室心肌组织中TGF-β1、Smad mRNA和蛋白的表达量。结果 3组大鼠心功能指标比较差异有统计学意义(P<0.05)。MI组的LVEF和LVFS显著低于对照组,心脏和心室指数评、TGF-β1、Smad mRNA和蛋白的表达量显著高于MI组(P<0.05)。MI+蒲参胶囊组的LVEF和LVFS显著高于对照组,心脏和心室指数评、TGF-β1、Smad mRNA和蛋白的表达量显著低于MI组(P<0.05)。结论 蒲参胶囊可能缓解MI大鼠心室重构改善心室的射血功能,并抑制TGF-β1/Smad通路。
参考文献:朵杰,白洁,韩琼.蒲参胶囊对心肌梗死动物模型心室重构和心室舒缩功能的影响[J].河北医药,2022,44(12):1840-1842+1846.
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是最常见的神经退行性疾病,随着我国人口老龄化加剧,PD病人的增加将造成严重的经济和医疗负担。PD的典型病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的死亡以及多巴胺能神经元中异常聚集的淀粉样蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)形成病理包涵体即路易小体(Lewy body)。研究发现路易小体不仅存在中枢神经系统中,也同样存在于外周神经系统。肠道内丰富的肠神经系统被称为“第二大脑”。肠脑轴的发现也证明α-Syn能在大脑和肠道进行双向传输。肠道中也存在着庞大的微生物群,这些微生物参与病理性α-Syn的形成和传输。因此文中基于肠脑轴探讨α-Syn在大脑和肠道的双向传输关系,尝试探索肠道微生物群对α-Syn异常聚集的影响。结合目前PD病人的研究和动物模型尤其是非人灵长类实验的研究,希望为PD疾病的筛查和诊断提供参考。
参考文献:周佳文,王正波.基于肠脑轴传播α-突触核蛋白诱发帕金森病的研究进展[J].生物工程学报,2022,38(06):2120-2127.DOI:10.13345/j.cjb.210822.
研究抑制Rictor对脓毒症小鼠心肌自噬水平的影响。方法 健康雄性SPF级昆明种小鼠36只采用随机数字表法为假手术组、模型组、实验组,每组12只。利用盲肠结扎穿孔术建立脓毒症动物模型,实验组给予Rictor特异性抑制剂JR-AB2-011 10 mg/kg腹腔注射,假手术组及模型组给予等量生理盐水。术后12 h及24 h分别取各组6只小鼠采集腹主动脉血,检测血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平;检测小鼠心尖组织中Rictor、Akt、Raptor、LC3B表达变化;透射电镜及HE染色下观察心肌组织病理结构变化。结果 模型组各时间点cTnI、CK-MB、Rictor、Phospho-Aktser473、Raptor高于假手术组(P <0.05)。实验组各时间点cTnI、CK-MB、Rictor、Phospho-Aktser473、Raptor低于模型组,LC3B高于模型组(P <0.05)。假手术组心肌组织排列正常;模型组可见心肌纤维中度水样变性;实验组可见少量心肌纤维水样变性,细胞肿胀。透射电镜下,模型组及实验组均可观察到自噬体及自噬溶酶。结论 抑制Rictor可增强脓毒症小鼠心肌细胞自噬,减轻细胞损伤。
参考文献:蒋万威,杨国辉.抑制Rictor对脓毒症小鼠心肌自噬水平的影响[J].中国医药导报,2022,19(18):24-26+32.
探讨新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂DZ1462在大鼠5/6肾切除高磷血症动物模型中的降磷效果。方法 首先随机选取156只Wistar大鼠,分为4组:第Ⅰ组6只为正常对照,饲喂正常饲料;第Ⅱ组60只,经过5/6肾切除后饲喂正常饲料;第Ⅲ组60只,经过5/6肾切除后饲喂高磷饲料;第Ⅳ组30只为假手术组,即只打开腹腔,不摘除肾脏,闭合伤口后饲喂高磷饲料。造模周期为10周。每两周检测各组大鼠血清磷含量,记录大鼠死亡数量,并进行HE染色观察肾脏病理变化,筛选高磷血症动物模型。选取符合入组标准的18只模型大鼠(均来源于第Ⅲ组),随机分为3组:模型对照组,记为G2组;DZ1462给药组(每次30 mg/kg,每日3次),记为G3组;商品化的降血磷药物碳酸司维拉姆片(Sevelamer)给药组(每次250 mg/kg,每日3次),记为G4组。每组6只,连续给药21 d。另外设正常对照组,记为G1组。运用无机磷检测试剂盒分析各组大鼠的血清磷水平变化。结果在手术建模后的第8周和第10周,5/6肾切除手术+高磷饲料饲喂的第Ⅲ组大鼠血清磷水平均明显高于正常对照第Ⅰ组(P<0.01);第Ⅲ组大鼠的肾脏出现了明显的肾小球硬化、肾小管萎缩、退化、间质炎症、纤维化和钙化,与人慢性肾病并发的高磷血症相似,提示肾性高磷血症动物模型建立成功。用药后,在各测量时间点上,DZ1462组大鼠的血清磷抑制率显著高于Sevelamer组(P<0.05)。结论 DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂,在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收,有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物。
参考文献:卢晓,张林,季辉,江善祥.新型钠磷转运蛋白抑制剂DZ1462在5/6肾切除高磷血症模型大鼠中的药效研究[J].实验动物与比较医学,2022,42(03):187-193.
高脂血症与肾功能损伤密切相关,两者相互影响。脂质沉积于肾脏,通过直接和间接的作用,影响肾小球、肾小管的功能和结构,导致肾功能损伤。而肾功能损伤进一步影响机体脂质代谢,又加剧了高脂血症的进程。目前,除了合成药物以外,还有很多非合成药物在高脂血症动物模型肾功能损伤的干预治疗中取得了很好的疗效。本文概述近年来国内外利用高脂血症动物模型研究肾功能损伤机制及其相关干预治疗的最新进展。
参考文献:周晓丽,张倩,钱智勇.高脂血症动物模型肾功能损伤机制及干预研究进展[J].实验动物与比较医学,2022,42(03):213-219.
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种恶性增殖性疾病,发病机制尚未明确,目前临床治疗措施有限且进展缓慢。中药治疗AML具有一定优势,但其作用机制仍有待深入探讨。理想的实验动物模型有助于揭示AML发生发展的关键机制,对于潜在靶点的发现、治疗方法的开发及中药抗AML机制的研究至关重要。近年来,众多学者为阐明AML的发病机制及中药抗AML作用机制做了大量研究,并取得相关成果。在此基础上,本文系统总结了AML实验动物的选择、动物模型的制备方法以及各自的特点和评价方法,并总结了AML动物模型的中药干预研究进展,为今后AML动物模型研究及中医药治疗AML提供理论参考。
参考文献:李位智子,余湘雪,高姚,余文超,伍振辉,曾英坚.急性髓系白血病动物模型及中药干预的研究进展[J].湖南中医药大学学报,2022,42(06):1044-1050.
构建中医寒湿痹证小鼠模型,探索“寒淫”“湿淫”致痹的可能机制。方法 成功构建胶原诱导型关节炎(Collagen induced arthritis,CIA)小鼠模型后,在不同温度、湿度下制备中医寒湿痹证动物模型,通过观察各组模型小鼠的舌苔、体质量、足踝肿胀程度、组织病理变化,ELISA检测血清中TNF-α的表达情况,探讨“寒淫”“湿淫”致病的免疫机制。结果 造模成功后,予寒湿两邪干预25 d后,与正常对照组相比,模型组、降温低湿组、降温高湿组、低温低湿组及低温高湿组寒湿痹证小鼠舌苔颜色黑紫;足踝关节明显肿大,组织切片可见淋巴细胞浸润明显;外周血中TNF-α均明显上升(P <0.05)。结论CIA小鼠血清中的TNF-α增高是中医六淫中“寒淫”“湿淫”造成踝关节痹证的主要原因之一;温度在7~10℃,湿度在80%~100%的条件可用于制备中医寒湿痹证小鼠动物模型。
参考文献:周文涛,马薇娜,豆江移,杨可人,王松,甫拉提·热西提,古丽巴哈尔·艾尼丁,周晓涛.寒湿痹证小鼠模型的制备及寒淫湿淫致痹机制初探[J].中国中医药现代远程教育,2022,20(12):141-144.
建立不同实验周期的大鼠骨关节炎(OA)模型, 分析其尿中小分子代谢物, 探讨具有疾病判别和/或病情指示作用的OA生物标志物和/或生物标志物簇。方法选用60只雄性SPF级SD大鼠, 体重为300 ~ 350 g, 按体重采用随机数字表法分为模型组和对照组, 每组30只, 实验周期分别为4、8、12周。采用改良Hulth法建立大鼠OA模型。实验期满采集大鼠膝关节组织和尿液。膝关节组织常规制片、HE染色后光镜下观察造模情况, 用高效液相色谱四级杆离子阱串联质谱[HPLC-(Q-TRAP)-MS/MS]定量检测大鼠尿液中候选物质。采用SPSS 20.0软件对计量资料进行数据处理和分析, 组间比较采用Wilcoxon rank-sum检验;采用Python 3.0软件进行受试者工作特征(ROC)曲线检验。P &lt; 0.05为差异有统计学意义。结果组织学观察可见, 模型组大鼠关节间隙变窄或消失, 软骨变薄、破损或大面积剥脱, 软骨细胞变性、坏死、缺失, 随实验周期延长, 病变加重。靶向代谢组学研究发现, 4周时尿液中筛选出7种差异代谢物, 分别为富马酸、琥珀酸、草酰乙酸、苹果酸、顺乌头酸、α-酮戊二酸、磺基丙氨酸, 其中模型组磺基丙氨酸低于对照组, 其余6种有机酸均高于对照组(P均&lt; 0.05);8周时尿液中筛选出12种差异代谢物, 包括组氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、肌酸酐、α-酮戊二酸、草酰乙酸、丙二酰肉碱, 模型组均高于对照组(P均&lt; 0.05);12周时尿液中筛选出4种差异代谢物, 其中模型组磺基丙氨酸、半胱氨酸和肌氨酸均低于对照组, 琥珀酸高于对照组(P均&lt; 0.05)。结论模型组大鼠出现典型OA病理及病程改变, 模型建立成功。不同病程大鼠尿液小分子差异代谢物谱不同, 主要为有机酸和氨基酸, 尿液三羧酸循环相关代谢物和必需氨基酸可作为OA生物标志物簇。
参考文献:王丽华,王雨萌,张荣瑜.大鼠骨关节炎尿生物标志物靶向代谢组学研究[J].中华地方病学杂志,2022,41(06):431-436.
高血压是全世界公认的导致心脑血管疾病及过早死亡的主要原因。据估计,2010年全球大约有31.1%的成年人(约有13.9亿人)患有高血压,2017年我国大约有2.5亿人患有高血压。即使临床上采用各种降血压药物进行干预及治疗,但是高血压的患病率仍然居高不下,尤其在一些低收入及中收入水平国家。颈椎病是由于颈部神经根、椎动脉、交感神经及脊髓等一种或者多种出现病变的临床常见综合征,全球发病率高且逐年向年轻化发展。
参考文献:谢思维,黄哲女,刘芳,顾逸文.高血压与颈性高血压动物模型研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2022,32(06):582-585.
抗N-甲基D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一类严重的自身免疫性神经精神疾病。当前研究提示自身免疫性抗体的致病性可能是抗NMDAR脑炎的关键机制,但更深层次的发病机制尚未阐明。建立理想的动物模型有助于深入揭示抗NMDAR脑炎的潜在致病机制并探究有效的治疗靶点。近年来,不断有关于抗NMDAR脑炎的动物模型报道,本文综述了近年来已报道的抗NMDAR脑炎动物模型的基本特点及研究应用,旨在为进一步探究抗NMDAR脑炎的发病机制及治疗靶点提供参考。
参考文献:乔珊,王志浩,张善超,张冉冉,吴玉娇,姜荆,靳阳,吴怀宽,刘学伍.抗N-甲基D-天冬氨酸受体脑炎动物模型的研究进展[J].癫痫与神经电生理学杂志,2022,31(03):176-179.DOI:10.19984/j.cnki.1674-8972.2022.03.10.
通过对实验动物使用情况和动物实验伦理不规范现状进行概述,指出替代动物发展的必要性及其伦理审查优势。总结和归纳替代动物实验的研究范围和伦理规范指导原则以及伦理规范审查的相关内容,讨论替代动物相关技术发展在科学研究和教学中的重要地位。列举替代动物研究伦理规范实施后追踪的相关情况,并对未来国内替代动物研究伦理评估标准的规范化重点发展方向作了展望。
参考文献:魏欣,徐维平.替代动物的实验伦理规范研究进展[J].生物学杂志,2022,39(03):1-5.
验证骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)联合伊班膦酸钠干预治疗骨质疏松动物后骨的压缩、弯曲等力学性能恢复的效果。方法 取5月龄雌性SD大鼠60只,随机分为正常对照组12只,骨质疏松动物模型组12只,骨质疏松动物模型以伊班膦酸钠干预组12只,骨质疏松动物模型以骨髓间充质干细胞干预组12只,骨质疏松动物模型以伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞干预组12只。以摘除大鼠卵巢的方法建立骨质疏松动物模型。大鼠饲养3周后,分别以伊班膦酸钠、骨髓间充质干细胞、伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞对骨质疏松动物进行干预治疗,于给药7周后检测各组大鼠血清骨特异性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphotase, BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase-5b, TRACP-5b),并取大鼠股骨进行压缩、弯曲力学性能实验,检测胫骨骨密度(bone mineral density, BMD)。结果 伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞干预组胫骨BMD、血清BALP高于模型组、伊班膦酸钠干预组、骨髓间充质干细胞干预组,其血清TRACP-5b小于骨质疏松动物模型组、伊班膦酸钠干预组、骨髓间充质干细胞干预组;股骨各项压缩和弯曲力学性能大于模型组、伊班膦酸钠干预组、骨髓间充质干细胞干预组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 通过伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞干预治疗可使骨质疏松动物胫骨BMD、血清BALP升高,TRACP-5b水平下降,股骨的压缩、弯曲强度和韧性可以得到一定恢复。
参考文献:刘晓辉,秦璇,杜静,郝明,高志达,潘铄,胡亚宁,田智广.伊班膦酸钠联合骨髓间充质干细胞干预治疗骨质疏松动物的骨组织生物力学性能研究[J].北京生物医学工程,2022,41(03):280-285.
(二)模型研制
1. 肌腱病动物模型
肌腱病(tendinopathy)的患病率近年来在世界范围内持续上升,给人们带来巨大经济负担和精神压力,不同程度降低了人类生活质量.现有治疗方案仍无法对该类疾病实现治愈,动物模型是研究肌腱病的重要工具,在肌腱病病理生理改变以及治疗方式的研究中发挥至关重要作用.本文综述了近些年国内外肌腱病动物模型研究现状,探讨了几种常见造模方案的优缺点,同时对造模动物和造模部位的选择、损伤肌腱的改变进行了阐述,旨在为今后研究者选择更为合适、高效的动物实验模型提供参考。
参考文献:李帝均,王桂杉,刘海峰,等. 肌腱病动物模型的研究进展[J]. 中国实验动物学报,2022,30(2):260-266. DOI:10.3969/j.issn.1005-4847.2022.02.015.
2. 肌少症动物模型
肌少症(sarcopenia)是一种与增龄相关的进行性和全身性的骨骼肌疾病,严重影响老年人的生活质量而成为临床亟需解决的关键问题.构建恰当的肌少症动物模型,是进行该疾病机制及治疗方法研究的重要手段.肌少症动物模型主要有高脂饮食喂养动物模型、后肢卸载动物模型、基因敲除动物模型、自发性动物模型等,其中研究和应用较多的是高脂饮食喂养动物模型,常用的实验动物是大鼠和小鼠.目前还没有一种动物模型能完整表现人类肌少症的临床和病理特征,随着医学技术的发展,有望复制出更加合理的肌少症动物模型。
参考文献:李含笑,姬笑颜,张欣怡,等. 肌少症动物模型的研究进展[J]. 实验动物科学,2022,39(1):74-77. DOI:10.3969/j.issn.1006-6179.2022.01.015.
肝豆状核变性(WD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其发病机制复杂,涉及多系统多脏器及体内复杂的铜稳态调节系统,其中肝脏是铜离子最常沉积的器官,肝损伤也是WD最早和最常见的表现,因此寻找一种理想的动物模型在WD研究中非常重要.本文通过对目前国际上常用的WD动物模型进行综述,系统地归纳了不同模型的背景,肝脏、神经等系统表现以及模型应用,并对不同动物模型的特点进行了比较,为各类WD动物模型的应用提供借鉴。
参考文献:杨玉龙,魏涛华,杨文明,等. 肝豆状核变性动物模型的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志,2022,38(5):1169-1174.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.041.
中医药动物模型的发展史,从直接引用西医疾病动物模型,到中医证型动物模型,直至形成基于中西医临床病症(证)特点的动物模型,经历了相当长一段路程.本文基于对中医药动物模型文献的系统归纳,对动物模型的建立、评价和应用进行分析,对存在的问题和不足提出探讨,以期促进中医药动物模型的完善和发展.
参考文献:苗明三,马林纳,彭孟凡,等. 中医药动物模型研究现状[J]. 中国比较医学杂志,2022,32(1):141-146. DOI:10.3969/j.issn.1671-7856.2022.01.019.
发作性睡病(narcolepsy,NRL)是一种觉醒-睡眠紊乱的慢性神经系统疾病,其具体病因及发病机制尚未明确,中、西医治疗存在困难.动物模型是研究发作性睡病的神经病理学机制,挖掘潜在治疗靶点及方法的重要手段.本文对目前已有的发作性睡病动物模型的制备方法、模型评价及适用范围等进行总结,旨在为该病的基础实验研究提供造模参考,并对优化发作性睡病动物模型的制备方向提供思路。
参考文献:王笑冉,郑攀. 发作性睡病动物模型研究进展[J]. 中国比较医学杂志,2022,32(3):143-148. DOI:10.3969/j.issn.1671-7856.2022.03.021.
社会挫败应激是以物种间的从属关系为基础的社会应激方式,它通过同种动物相同或不同品系个体间的挫败行为导致抑郁样及其他行为改变.目前,抗社会挫败药物研究较少,现有动物模型存在一定的缺陷,且无统一标准.本文就近年来社会挫败动物模型应用的研究及其发病机制进行综述,为开发抗社会挫败药物提供可供参考的动物模型.。
参考文献:王静茹,曾贵荣,常露露,等. 社会挫败动物模型研究进展[J]. 中国比较医学杂志,2022,32(3):112-116. DOI:10.3969/j.issn.1671-7856.2022.03.016.
中医肾虚证是中医临床常见的病证之一,随着对肾虚证的深入研究与不断发展,建立标准的人肾虚证模型不符合伦理学,因此建立标准的肾虚证动物模型对于中医肾虚类疾病的研究与发展尤为重要.现今建立了很多类型的肾虚证动物模型,由于给药方式,途径,剂量,造模方法的不同各种肾虚证动物模型的特点也略有不同,本文从肾虚证常见的类型;肾气虚,肾阳虚,肾精不足,肾阴虚方面进行概述,并以期为肾虚证动物模型进行归类及提供新方向。
参考文献:李国辉,黄晓巍,王雨辰,等. 肾虚证动物模型研究进展[J]. 人参研究,2022(3):45-49. DOI:10.19403/j.cnki.1671-1521.2022.03.012.
湿,属六气之一.湿证是指具有湿之特性的各种不同证候.近年来,湿证是中医证候研究的热点和重点具有重要的科学研究价值,证候的构建是中医与现代医学的桥梁和纽带.构建能客观体现及反映湿证的动物模型是进一步开展临床和基础研究的立足点.目前,已有很多的中医湿证实验室研究报道,尤其在各种中医湿证动物模型的构建及相关指标的检测.现对中医湿证的理论源流、湿证动物模型分类及湿证模型检测指标及意义的研究进展进行探讨,为中医湿证动物模型的建立及优化研究提供参考及启示,以期为湿证动物模型的构建及湿证生物学机制研究提供思路。
参考文献:吴清,莫秀梅,陈达灿,等. 中医湿证动物模型的研究进展[J]. 世界中医药,2022,17(8):1184-1191. DOI:10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.026.
胆道闭锁(biliary atresia,BA)是新生儿时期导致肝移植的重要病因之一,近年来随着诊断技术的提高,本病的发病率也在不断上升,但本病的具体病因及发病机制尚不明确,动物模型的出现是探索本病的重要途径.但国内对本病的认识及相关动物模型的研究还相对滞后,目前BA模型主要分为药物毒物诱导型、胆道机械结扎型、轮状病毒诱导型3大类,其中药物毒物诱导的BA模型对胆管具有选择性,目前还存在诸多尚未解决的问题;胆道结扎的方法虽然造成胆管闭锁,但和真实世界的BA存在发病年龄等不相符的情况;而轮状病毒诱导胆管闭锁模型目前被广泛接受,也是当前主要的研究模型,但是在肝纤维化形成之前,模型动物均已死亡,也不能充分反映BA的疾病进展过程;而采用轮状病毒基因重组方法建立的动物模型有存活时间相对较长,并且可以实现肝纤维化的优点,更接近实际的病理发展过程,是具有前景的模型.总的来讲,BA的研究尚缺乏完全符合临床实际,充分反映临床疾病发展的理想动物模型。
参考文献:韩晓燕,邱建利. 胆道闭锁实验动物模型的比较[J]. 中国比较医学杂志,2022,32(2):111-115. DOI:10.3969/j.issn.1671-7856.2022.02.017.
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病,患病率与病亡率均较高.肺气肿是COPD主要的病理表现之一,其发生发展与蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞炎症、细胞凋亡等有关.但是,目前关于肺气肿的发病机制及病程进展的原因尚未完全阐明,建立疾病动物模型为进一步了解其生理病理机制提供了有效且有实践意义的实验平台.本研究对既往已建立的肺气肿动物模型方法及相关进展进行综述。
参考文献:罗丽娟,陈燕. 肺气肿动物模型研究进展[J]. 结核与肺部疾病杂志,2022,3(1):60-64. DOI:10.19983/j.issn.2096-8493.20210157..
高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)是指在高原缺氧条件下发生的急性呼吸衰竭,至今发生机制不明确,尚无标准动物模型.HAPE动物模型是研究HAPE病理机制及寻找有效诊疗手段的基础,其制备方法包括低张性缺氧暴露、缺氧暴露联合疲劳诱导、转基因技术等.该文梳理了近七十年国内外HAPE模型发展历程,并概括总结了HAPE动物模型的制备方法、评价指标,力争为科研和医务工作者提供有益参考。
参考文献:向雪梅,郭鑫,曾佳容,等. 高原肺水肿动物模型研究进展[J]. 中国实验动物学报,2022,30(2):291-298. DOI:10.3969/j.issn.1005-4847.2022.02.019.
SS是一种常见的以外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的系统性自身免疫病,其发病具体机制不明,治疗也不尽人意。动物模型模拟了SS的外分泌腺病理损害及自身抗体异常等多方面的特征,为其发病机制的理解和研发新药提供了指导。本文对目前常用的几种动物模型的特点及利弊展开叙述,并涵盖新的研究进展及展望。
参考文献:巩思静,王旭,高丽霞,等. 干燥综合征动物模型研究进展[J]. 中华风湿病学杂志,2022,26(2):130-133.DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20210621-00239.
慢传输型便秘(STC)作为慢性功能性便秘类型之一,目前发病机制尚未明确,缺乏有效的药物治疗,因此需要借助动物实验进行深入探讨.目前,常见造模方法主要包括药物(复方地芬诺酯、洛哌丁胺、吗啡、盐酸小檗碱、大黄、酚酞)、非药物(冰水、限水、低纤维饮食)等.常见的评价方法涵盖了一般情况、粪便情况、结肠动力传输评估、结肠病理及电生理检测、肠神经测定、结肠Cajal间质细胞检测及肠道微生态测定等多种方法.这些方法各有优缺点,探寻符合STC复杂发病特点且稳定的动物模型是未来的研究方向。
参考文献:许燕城,刘启鸿,柯晓. 慢传输型便秘动物模型的研究进展[J]. 医学综述,2022,28(8):1561-1567. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2022.08.019.
卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁前卵巢功能衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或月经稀发)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。虽已知的POI病因有卵巢手术、化疗、放疗以及染色体异常或环境因素,但其发病机制尚未完全明确。目前POI动物模型种类较多主要包含两大类即啮齿类POI模型以及非啮齿类POI模型,啮齿类POI模型中小鼠POI模型种类最多,制备方法完善,最常用于POI的相关研究;大鼠的POI模型相较于小鼠POI模型使用频率低,但对于POI的研究来说仍具有不可代替的价值。非啮齿类POI模型(兔、猪和非人灵长类等)卵巢形态及各阶段卵母细胞观察较容易,其中非人灵长类POI模型与人类最为相似,但由于实验成本高及饲养条件严格,目前对于非啮齿类POI模型研究仍然较少,需进一步深入研究从而建立完整的模型制备体系。本文拟对POI的动物模型进行综述,为POI分子机制研究及新型诊疗措施提供参考。
参考文献:王真,方兰兰,孙莹璞. 卵巢功能不全动物模型的研究进展[J]. 中华生殖与避孕杂志,2022,42(4):431-437. DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20200809-
00433.
16. 高甘油三酯血症动物模型
高甘油三酯血症(HTG)与肥胖、代谢综合征和糖尿病密切相关,同时也是诱发急性胰腺炎(AP)和增加动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发病风险的重要影响因素之一,是当前的研究热点.成功建立符合要求的动物模型是开展相关实验研究的关键,本文对HTG动物模型的研究现状进行了系统的总结,以期为深入研究HTG的发病机制和降脂药物的筛选提供动物模型参考。
参考文献:关媛媛,郑燕飞,朱玲慧,等. 高甘油三酯血症动物模型研究进展[J]. 中国实验动物学报,2022,30(1):146-152. DOI:10.3969/j.issn.1005-4847.2022.01.
018.
17. 急性肾损伤动物模型
急性肾损伤(AKI)是一种全球性疾病,其发病率和死亡率很高,已成为全球关注的主要公共健康问题之一,其发病原因复杂多样,且在发病后有不被完全治愈的概率.因此,寻找发病原因及有效的治疗方法一直是治疗过程中的瓶颈.可靠、稳定的动物模型在AKI研究中一直起到至关重要的作用.目前科学研究中的动物建模,模拟实际AKI成因一直是实验中的基本思路,所用的方法大致为药物引发的肾毒性、急性细菌感染造成肾脏细胞损伤、横纹肌溶解所致AKI.但是此疾病动物模型适用范围多样、建模方法较多、成模标准不尽相同,这对实际研究造成了一定的困难.本文从AKI动物模型的建模方法、给药方式、模型特点等方面进行总结,以期为后续相关研究的开展提供新的思路。
参考文献:胡迪,刘静,赵梦丹,等. 急性肾损伤动物模型的研究进展[J]. 吉林医药学院学报,2022,43(3):215-218.
18. 系统性硬化病动物模型
系统性硬化病(SSc)是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫性疾病,其发病机制目前尚不完全清楚,临床亦缺乏行之有效的治疗方式.构建理想的动物模型是探索SSc发病机制和检测新治疗策略重要的临床前平台.根据构建方法不同,可将SSc动物模型分为诱导模型和基因模型两大类.其中,诱导模型包括博来霉素诱导小鼠模型、慢性硬皮病样移植物抗宿主病小鼠模型、活性氧离子诱导小鼠模型、DNA拓扑异构酶Ⅰ诱导小鼠模型、血管紧张素Ⅱ诱导小鼠模型和Ⅴ型胶原诱导小鼠模型等,基因模型包括基因突变模型、转基因模型及基因敲除模型.虽然SSc动物模型较多,但迄今为止仍无一种模型能够完全模拟人类SSc疾病特征,研究者应根据实际需求选用合适的单一或组合模型,以寻求最佳的实验结果。
参考文献:陈书媛,赵铖. 系统性硬化病动物模型的研究进展[J]. 山东医药,2022,62(1):106-110. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2022.01.026.
19. 听力损失动物模型
随着我国军事力量建设进程加快,爆震引起的耳鸣及听力损失问题日益突出.爆震性耳鸣及听力损失动物模型的建立对探究爆震性耳鸣及听力损失的发病机制和有效防治方法的建立具有重要意义.本文通过探讨模型动物的选择、爆震暴露条件的设置、模型鉴定的检测指标等方面进行综述.为建立合理的爆震性耳鸣及听力损失动物模型,开发该疾病的防治和治疗手段提供参考。
参考文献:吕佳蕙,李智慧,王新兰,等. 爆震性耳鸣及听力损失动物模型研究[J]. 中华耳科学杂志,2022,20(1):146-150. DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2022.01.
029.
结肠慢传输型便秘(STC)是一种日益增多的慢性功能性消化道症状.其具体发病原因与机制尚不清楚,需要通过建立慢传输型便秘动物模型行进一步研究.在实验动物方面,常选择鼠、犬、兔等动物作为实验对象;在构建模型方面,以药物造模、物理化学方法造模、联合造模等为主;在模型效果评价方面,包括一般情况观察、结肠传输功能评估、结肠动力检测等.目前,STC动物模型的构建方法及模型效果评价尚不统一.随着对STC发病机制研究的深入,动物模型的优化设计将成为今后的热点方向。
参考文献:文靖,周宇,李胜杰,等. 结肠慢传输型便秘动物模型研究进展[J]. 医学综述,2022,28(5):964-969. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2022.05.023.
近年来,产后抑郁症发病率逐年上升,病因涉及多方面因素,发病机制未明.因此建立可靠的动物模型能够在产后抑郁症发病机制研究、药物新靶点发现及新药研发中发挥重要作用.该文探讨现有的产后抑郁症动物模型,并从中获得病机信息,为建立准确可靠、临床实用的动物模型提供理论参考。
参考文献:刘漩,吴晓倩,袁可望,等. 产后抑郁症动物模型研究进展[J]. 系统医学,2022,7(7):195-198. DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2022.07.195.