C57BL/6

干细胞打靶

p38通路是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族2个经典通路之一，在细胞分化、应激反应、炎症等病理生理过程中发挥重要作用，p38基因剔除小鼠是研究丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族在细胞分化、应激反应、炎症和多种病理机制的重要模型。 

p38，MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真 菌的影响时发现的。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现 p38MAPK有5个异构体，分别为p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、 p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。

研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及 MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。体外细胞转染实验表明，MEKK2。MEKK3可通过激活MKK4同时激活 JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于 p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间。不同的异构体对底物的作用也具有选择性，p38 β2对ATF2的磷酸化作用明显强于p38，p38γ可以磷酸化ATF2，但却不能激活MAPKAP-K2和MAPKAP-K3；不同的异构体与 不同的上游激酶偶联，MKK6可以激活p38α、p38β2、p38γ，而MKK3仅能激活p38α、p38γ。

p38可通过激活一 些转录因子和其它的蛋白酶而产生一定的生物学效应。目前认为，p38MAPK信号通路主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程。如：特 异性阻断P38 MAPK通路，可抑制脂多糖诱导的IL-1及TNF的产生；SB203580可以使TNF诱导的IL-6表达减少，还可抑制CD28依赖性T细胞 增殖和IL-2表达。还有学者报告，在HIV感染的淋巴细胞中p38 MAPK活性增高，应用特异性抑制剂或p38 MAPK反义寡核苷酸可特异性抑制病毒的复制。在肾小球系膜细胞中，p38 MAPK激活可能参与IL-1诱导的前列腺素和一氧化氮合成调控。在B淋巴细胞和PC12细胞中，p38 MAPK激活参与细胞凋亡的调控，与JNK可能有协同作用。研究还发现，谷氨酸与中枢神经系统的NMDA受体结合后可激活p38 MAPK，导致脑颗粒细胞发生凋亡；高渗可激活肾髓质小管上皮MDCK细胞的p38 MAPK通路，从而促进betaine（维持细胞渗透压的一种溶质）载体基因的转录，使细胞能在高渗环境中生存并发挥其功能。此外，p38 MAPK还可磷酸化MAPKAP-K2和MAPKAP－K3，这二者被p38 MAPK磷酸化后激活，继之可磷酸化HSP27，磷酸化的HSP27可以促进细胞应激时紊乱的肌动蛋白修复。因此，应激时p38 MAPK的激活可促进应激后损伤细胞的修复。

由于p38 MAPK异构体存在和分布具有组织细胞特异性、其对底物的作用具有选择性、加之不同的异构体与不同的上游激酶偶联，因此，不同的p38 MAPK信号通路在不同细胞中介导不同的生物学效应。在Jurkat细胞和Hela细胞，p38β的表达可减轻Fas抗体和紫外线引起的细胞凋亡，而 p38α的表达则可加重相同刺激引起的细胞凋亡。另外，p38信号通路也可与其它MAPKs信号通路的信息整合，共同决定细胞的生物学效应。如单 纯JNK激活可使心肌细胞发生肥大，如果JNK和p38两条通路同时激活，则可导致细胞病理反应。在体外培养的SH-SY5Y细胞，高糖可同时激活JNK和p38两条MAPKs通路，诱导细胞凋亡；给予神经细胞保护因子后，JNK活性降低，而p38活性进一步增加，则可保护细胞免于凋亡。

p38基因剔除小鼠是研究丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族在细胞分化、应激反应、炎症和多种病理机制的重要模型。