中国医学科学院医学实验动物研究所基因工程技术课题组在心肌病研究中又取得新的研究成果

　　中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心的基因工程技术平台以转基因、基因敲除、干细胞基因打靶等技术为主，形成了每年制备200个基因工程动物的能力，是我国三大基因工程平台之一。平台为生命科学和医药研究提供基因工程实验动物资源和基因工程动物模型研制技术服务。

　　基因工程技术课题组在动物心肌病模型研制及发病机制方面开展了系列研究。近期在CYP2E1参与心血管病理调控机制研究中取得新进展，在Circulation子刊 Journal of the American Heart Association (JAHA)杂志上发表研究成果。关菲菲为第一作者，吕丹为通讯作者。

　　CYP2E1，是Cytochromes P450酶家族成员之一，在哺乳动物中广泛存在，肝脏，脑和心脏等多种组织中表达，能催化多种内源和外源物质的氧化。文献报道CYP2E1在犬心肌病心肌、高血压大鼠、心肌缺血及心肌病患者心肌中表达上调。研究发现在心肌病、心衰及心肌缺血时CYP2E1的表达上调，包括心肌病、心衰及心肌缺血小鼠模型和肥厚型心肌病（HCM）病人心肌样本，该项研究探讨了在这些心脏病理情况下，CYP2E1的表达上调机制以及CYP2E1的表达的病理和生理意义。

　　课题组经软件预测、启动子活性及染色质免疫沉淀分析，确定了MYC可以与CYP2E1启动子特异性结合，并活化其启动子活性，同时利用小鼠主动脉缩窄(thoracicaortaconstriction,TAC)模型诱导的压力负荷致心衰小鼠模型和阿霉素（ADR）药物诱导的心肌损伤小鼠模型及体外心肌细胞系应激/损伤模型，确定了ERK1/2和PI3K/Akt信号通路激活，诱导myc的表达，myc与CYP2E1启动子特异性结合，从而增加CYP2E1转录表达。

　　那么CYP2E1的表达对机体又有怎样的病理和生理作用呢，课题组之前的研究表明CYP2E1高表达在心肌细胞氧化应激和凋亡中发挥重要的病理作用。随后发现CYP2E1在增加心肌氧化应激和凋亡的同时，又能发挥增加心肌能量供应这一生理作用，从而部分缓解心脏病理情况下的能量供应危机，综上，CYP2E1在心肌病生理调节中的作用是把双刃剑。

　　该项研究的创新点及临床意义有以下三个方面：1）细胞色素P4502E1可能是心肌中多种病理生理因素和状态的传感器；2）细胞色素P450 2E1上调在心脏中具有多种病理生理作用，包括增加氧化应激和凋亡以及增加能量供应，以满足某些疾病状态下心脏的能量需求；3）因为细胞色素P450 2E1的上调与多种心脏病有关，本项成果为针对myc和细胞色素P450 2E1的心脏病的治疗策略提供了基础。

参考文献

Guan F, Yang X, Li J, Dong W, Zhang X, Liu N, Gao S, Wang J, Zhang L, Lu D.New Molecular Mechanism Underlying Myc-Mediated Cytochrome P450 2E1Upregulation in Apoptosis and Energy Metabolism in the Myocardium.J Am Heart Assoc. 2019 Jan 8;8(1):e009871. doi:10.1161/JAHA.118.009871.